应用一代、二代或三代EGFR-TKIs治疗后均不可避免地会产生耐药,进而发生疾病进展,绝大多数患者在治疗约1-2年内都会出现疾病复发。一/二代EGFR-TKIs治疗后,T790M是获得性耐药的主要机制,其中耐药患者中约一半以上会出现
转化医学揭秘了T790M导致EGFR-TKIs耐药的两种机制:1.)T790M突变在空间结构上阻止了与EGFR-TKIs的结合。2005年发表于新英格兰杂志的一例吉非替尼耐药患者再活检标本的基因测序结果,其DNA测序与结构模拟显示EGFR基因第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M),导致侧链空间结构增大,出现位阻现象,阻碍了EGFR-TKIs与EGFR的结合。
2.)EGFR与ATP亲和力的增加。
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