GIST患者服用格列卫/伊马替尼后耐药的原因是什么？

　　靶向治疗是目前晚期胃肠道间质瘤（GIST）的主要治疗手段，但伊马替尼（格列卫）一线治疗后患者往往会出现耐药，那GIST患者可能出现的耐药机制是什么，以及耐药后怎么处理呢？伊马替尼耐药是GIST面临的主要问题，目前有三种治疗GIST的药物上市，伊马替尼耐药之后，可以使用舒尼替尼和瑞戈非尼，这两个药在一定程度上解决了耐药问题，但结果还不太满意，因为耐药之后的肿瘤控制时间不够长，能够获得缓解的人群也比较少。

　　过去十多年，我们一直期望能有新的药物出现，因为从药物作用机制来讲，伊马替尼耐药可能主要是因为继发突变点。舒尼替尼和瑞戈非尼针对一些继发突变点有效，但是有效点很少，也就是现有的药物不能够针对大部分耐药的继发突变点，这是目前的一个困境。另外，还有一些人群的耐药机制并不明确，后续治疗就更困难。所以我们目前解决耐药问题都是针对已知的继发突变点，但是现有的药物克服不了，需要研发新的药物，这是目前针对耐药问题的研究方向。

　　在伊马替尼之后，我们做了很多药物临床试验，但是真正能够进行到III期的药物并不多，很多在早期研究中就被淘汰掉了。而BLU-285的早期药物设计，就注定它很有可能会成功，因为BLU-285药物设计恰恰是针对那些明确耐药机制，同时临床上现有的药物所不能解决的靶点。BLU-285早期临床试验也取得了很好的结果，I期国际多中心临床试验NAVIGATOR研究最新数据显示，对于PDGFRα 外显子18突变的GIST患者， ORR为86%；在四线或以上的 GIST 患者中，ORR 为 22%，mDOR 为 10.2 个月。该研究结果超过了获批的二线/三线疗效，并且在PDGFRα 外显子18突变的患者中显示出前所未有的活性。

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