瑞戈非尼/拜万戈对进展期GC和CRC具有明显的抗肿瘤活性

　　人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗效果有关。而靶向药物瑞戈非尼/拜万戈是被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，可减少肿瘤模型中的TAMs。在肿瘤小鼠模型中，相较于应用瑞戈非尼单药治疗，在瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗的小鼠模型中可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。研究招募了既往接受过治疗的进展期胃癌（GC）、结肠癌（CRC）患者。部分患者通过剂量摸索，以探索瑞戈非尼的最大耐受剂量（MTD）联合纳武利尤单抗进行治疗。另有部分患者使用瑞戈非尼增强剂量进行治疗，以进一步确定两种药物联合治疗的疗效和安全性。

　　给药方式为瑞戈非尼80~160 mg/d，连续给药7天，21天为1周期；同时纳武利尤单抗3 mg/kg，2周1次。研究纳入50例进展期GC、CRC患者（25例GC，25例CRC）。既往中位治疗线数为3线。在瑞戈非尼推荐剂量内，剂量递增期间，应用瑞戈非尼剂量160 mg组的患者中观察到3例出现DLT，包括不良反应等级为3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿，在应用瑞戈非尼剂量80~120mg的患者中则未观察到DLT。在瑞戈非尼120 mg的增强剂量队列中，由于患者出现的一些3级皮肤相关毒性，而将剂量减少至80 mg。其中，17例患者发生≥3级治疗相关不良事件，常见事件（＞5％）为皮疹（14％），手掌-足底红斑（10％）和蛋白尿（8％）。

　　目前为止，总体客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为88%。其中GC患者治疗反应率为44％，所有对治疗存在响应GC患者均微卫星稳定（MSS）；MSS的CRC患者治疗反应率为33％，CRC患者人群的总体治疗反应率为36%。对比治疗前和治疗后，出现肿瘤客观反应的患者中可观察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的减少。结论该研究中，使用瑞戈非尼80 mg～120 mg剂量与纳武利尤单抗的联合治疗，在MSS的进展期GC和CRC的患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且具有可控的安全性。

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