依鲁替尼(Ibrutinib)用药过程中为什么容易发生真菌感染？

　　依鲁替尼(Imbruvica)用药期间容易发生感染，尤其是真菌感染。因为血液系统恶性肿瘤患者本身免疫力低下，同时存在化疗后的粒细胞缺乏，因此有相当高的真菌感染率。但在多个前瞻性研究中，依鲁替尼用药后曲霉菌的感染率高于预期。其中，发生率最高的曲霉感染发生在依鲁替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。18例原发中枢神经系统淋巴瘤患者，应用依鲁替尼单药及联合DA-TEDDi-R化疗，单药有效率为94%，可观察到肿瘤明显缩小，联合化疗完全缓解率达到86%。但是这部分患者，曲霉感染的发生率高达39%，其原因可能是同时联合糖皮质激素相关。

　　那么依鲁替尼用药与曲霉易感的机制究竟如何？英国伦敦帝国理工学院研究人员发现：在正常生理条件下，人体感染曲霉菌后，会通过巨噬细胞炎症反应清除曲霉感染，在此过程中BTK信号通路的激活起了非常关键的作用。进一步的研究显示，依鲁替尼作为BTK信号通路抑制剂，可以抑制曲霉菌感染后巨噬细胞的激活，抑制NFAT和NF-κB核转运，从而阻碍中性粒细胞召募。此外，人单核细胞源性巨噬细胞（hMDM）和肺泡巨噬细胞不能产生肿瘤坏死因子-α，半乳甘露聚糖的产生也同时受抑。这些因素导致了曲霉感染不易清除。这项研究不仅揭示了依鲁替尼和真菌易感性的机制，同时提示依鲁替尼与肿瘤微环境之间存在复杂关系。

　　依鲁替尼用药后患者出现曲霉感染是一种药物诱导的特异性免疫缺陷，尽管感染绝对风险并不高，但是需要识别感染的高危因素，包括：糖皮质激素的同时应用、大剂量化疗联合和基础疾病存在：如肝病及糖尿病。同时，预防性的抗真菌治疗需慎重选择，因为大部分抗真菌药物可以抑制CYP3A4，从而提升依鲁替尼的血药浓度。

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