依鲁替尼/伊布替尼应用时出现房颤和出血等不良反应该如何处理？

　　依鲁替尼(伊布替尼)是治疗慢性淋巴细胞白血病的有效药物，除此之外，还可以用于小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤好和慢性移植物抗宿主病的治疗，依鲁替尼可以有效延长患者生存。然而，疾病控制需要长期门诊口服治疗，药物的不良反应逐渐显现，长期随访数据表明有高达51%的患者由于药物毒性反应而终止治疗。常见的依鲁替尼不良反应有心脏毒性、肾功能和肝功能和感染。还有可能出现房颤和出血，那么患者出现房颤和出血该如何处理呢？

　　依鲁替尼的回顾性研究显示，房颤的发生率为4%-10%，高于一般同龄人群。房颤发生的中位时间为2.8个月，在治疗前3个月发生率最高，随后发生率随着时间推移而降低。依鲁替尼引发房颤的机制尚不清楚。依鲁替尼口服后出血风险可高达66%，少部分患者有严重出血的风险。严重出血患者中大部分同时服用抗血小板药物、抗凝剂或者同时应用。依鲁替尼治疗患者的出血也是由于激酶抑制所致，BTK与其他激酶家族成员一样，通过抑制糖蛋白VI影响血小板聚集，依鲁替尼的体外研究也证实了药物可抑制糖蛋白VI，干扰血小板与vWF连接。停药或者血小板输注可逆转或者纠正这种出血倾向。

　　治疗建议。当患者出现房颤时，需要控制心律，地尔硫卓、维拉帕米和胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，联合用药时可能会增加依鲁替尼血药浓度和毒性；出血比血栓形成更为严重，采用CHA2DS2-VASc风险评估，既往有充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、65-74岁或女性患者各累积1分，年龄≥75岁或有中风史的患者分别累积2分，最高为9分。评分≥2与每年至少2%的房颤中风风险相关，因此，推荐评分≥2的患者发生房颤时停用依鲁替尼，抗凝的同时对CLL进行替代治疗；评分<2分的患者发生房颤时可继续口服依鲁替尼，暂时不需要抗凝治疗。由于出血风险，不建议同时使用依鲁替尼和抗凝剂，尤其是华法林的同时应用。同时，依鲁替尼与阿哌沙班、利伐沙班通过CYP3A相互作用，可导致出血风险增加，同样不建议使用这些药物。

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