导致胃肠道间质瘤药物伊马替尼失效的原因是什么？

　　一般来说，KIT或PDGFRA基因继发性突变是胃肠道间质瘤（GIST）耐药的主要机制，并且GIST对伊马替尼耐药后通常保留其原有的形态学特征和免疫表型。但是，有报道发现，在某些伊马替尼治疗后的GIST中可见肿瘤形态学上由梭形细胞型向上皮样细胞型转变，免疫表型的变化包括KIT蛋白呈现不同程度的表达下降甚至表达缺失。

　　更少见的情况是，GIST原发肿瘤或者转移灶出现化生、转分化或者去分化改变。一例GIST患者原发肿瘤是上皮样细胞型，然而经过伊马替尼治疗后，肝脏转移灶失去了原有的上皮样细胞特点，表现出了类似横纹肌肉瘤分化的形态学特征，且该转移灶KIT蛋白表达完全缺失，但仍保留原有的KIT基因V559D突变。　　

　　进一步检测发现，在横纹肌肉瘤分化区域，Desmin和Myogenin均强阳性表达，而再次检测原发的空肠GIST标本，却发现Desmin和Myogenin均阴性表达。因为Myogenin是临床上鉴别骨骼肌分化的一种可靠的免疫标记物，故进一步证实本例GIST在伊马替尼治疗进展后出现了横纹肌肉瘤分化。GIST一般在治疗2年后发生伊马替尼耐药，耐药主要与KIT基因的继发性突变相关。　　

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