浅析第三代EGFR-TKIs奥希替尼(osimertinib)的作用机制

　　奥希替尼(osimertinib)是首个获美国FDA批准上市的EGFR-TKI，对EGFR-TKIs治疗进展后的EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者具有很好的疗效，那么奥希替尼的作用机制是什么呢？奥希替尼是一种新型的对激活突变型(EGFR突变)和耐药突变型(T790M突变)具有高效选择性的口服EGFR-TKI。口服奥希替尼后血浆中存在两个活性代谢物，即AZ7550和AZ5104。奥希替尼主要通过粪便和尿液排泄。此外，学者们通过动物实验发现，奥希替尼在脑组织中的分布比吉非替尼、阿法替尼、CO1686更高，并且能明显抑制小鼠移植EGFR敏感突变肺癌脑转移模型中肿瘤的发展。

　　作为一种单-苯胺基-嘧啶复合物，奥希替尼在结构和药理上有别于其他种类的一代和二代EGFR-TKIs，以及其他三代EGFR-TKIs(如WZ4002和CO-1686)。奥希替尼分子中含有Michael受体结构，通过不饱和丙烯酰链形成共价键靶向ATP结合位点的半胱氨酸-797残基，与EGFR受体的催化活性中心进行不可逆的共价结合，从而抑制了EGFR激酶磷酸化和下游信号底物AKT和ERK的磷酸化。

　　奥希替尼能够选择性不可逆地靶向NSCLC患者中的EGFR敏感性突变及T790M耐药突变。奥希替尼在EGFR敏感性突变和耐药性突变(T790M突变)型EGFR细胞系中具有很高的活性，半数抑制浓度为6～54 nmol/L；但对野生型细胞系的磷酸化EGFR活性明显较弱，IC50为0.48～1.8 μmol/L。奥希替尼对L858R/T790M突变的抑制效果比对野生型EGFR强200倍。与其他早期的三代EGFR-TKIs比较，奥希替尼对T790M突变株具有更强的作用活性，对EGFR突变细胞株的选择性也更高。

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