中国肺癌患者对肺癌药物Osimertinib(AZD9291)的耐药机制有几种

　　Osimertinib（又称 AZD9291）是新一代的 EGFR-TKI治疗药物，被批准用于存在 EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。NSCLC 患者对 Osimertinib 有较好的药效响应，但也经常会产生药物耐药性。目前仍缺乏对大样本量中国 NSCLC 患者群体的 Osimertinib 耐药性机制的研究。本研究对 AURA17 临床试验研究中经过 DCO2 进展的 76 位中国 NSCLC 患者的血浆样品进行了 Osimertinib 抗药性分析。

　　本研究从基线期（用药前）开始设置了一系列时间点连续采集患者的血液循环 DNA（cfDNA）样本，直至通过研究者评估患者达到了疾病进展期（PD）。一种基于捕获方法建库的 75 基因 NGS panel 用于比较基线期和 PD 期的配对 cfDNA 样本，从而鉴定患者对 osimertinib 的耐药机制。在 76 例患者中有 61 例患者在 PD 期的 cfDNA 样品中检测到 EGFR 致敏突变（L858R 或 Ex19Del)。其中 8 例患者的 cfDNA 样本产生了 EGFR C797S 突变，全部与 T790M 一致，却没有 L858R 或 Ex19Del 突变（5:3）。　　

　　血浆 cfDNA 样本中能检测到 C797S 突变的时间的中位数为 PD 前 2.8(1.4-8.4) 个月。在 13 例患者中发现了 EGFR 扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D 和 T854I 等突变。在 35 例患者中也观察到包括 ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1 和 PIK3CA 等旁路基因的畸变。在Osimertinib治疗后第 3 周或第 6 周 EGFR 致敏突变的清除与更好的 ORR(分别为 69.7% vs. 33.3% 和 74.3% vs. 33.3%) 及 PFS(分别为 6.9 vs. 4.0 和 7.1 vs. 4.1 个月) 相关。在 PD 期仍存在 T790M 突变的患者具有较长的 PFS(8.2 vs. 4.2 个月)。本研究揭示了中国 NSCLC 患者对 osimertinib(AZD9291) 耐药的多种机制。　　

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