CAR-T细胞免疫疗法治疗癌症过程中的局限性有哪些？

　　现有肿瘤免疫疗法存在局限性。免疫检查点抑制剂（ICI），例如：CTLA-4阻断被认为通过启动肿瘤反应性T细胞的初始启动来增强肿瘤免疫，而PD-1阻断被认为可以减轻导致肿瘤微环境中CD8+ T细胞衰竭的抑制性机制。对于PD-1和CTLA-4，ICI方法的成功表明，任一策略都可以促使肿瘤的有效免疫控制，同时提高患者的存活率。尽管取得了明显而令人印象深刻的成功，但目前的肿瘤免疫治疗手段仍然存在局限性。

　　基于蛋白质（Ab）的ICI方法显示出显著的毒性，包括在相当大比例的患者中对胃肠道和肺部的免疫攻击。在某些情况下，这些自身免疫攻击可能是致命的。此外，ICI仅在快速生长的“热”肿瘤中有效，而对进展较慢的“冷”肿瘤无效（其中肿瘤中的突变频率较低，因此肿瘤中可能存在较少的肿瘤特异性新生抗原可供T细胞识别和靶向）。

　　又如，CAR-T细胞经过基因改造方法来改善可以对癌细胞起反应的T细胞数量，已经在靶向CD19+血液肿瘤方面取得的巨大成功，但可能很难复制到实体瘤适应症上，其中可能缺乏可被CAR靶向同时不存在于正常组织的细胞外抗体。这对于将CAR-T细胞策略推广到超出血液学恶性肿瘤的癌症提出了重大挑战。

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