非小细胞肺癌患者使用奥希替尼耐药的原因都有哪些？

　　奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）是第三代表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与第一代EGFR TKI相比，可使患者无进展生存期（PFS）几乎翻倍，现已成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗。

　　奥希替尼也是T790M突变导致对第一代/第二代EGFR TKI耐药后的首选二线疗法。然而，尽管奥希替尼初始缓解率很高，患者通常也会在在治疗约1-2年后耐药。奥希替尼耐药的机制正在积极研究中，但迄今为止主要在二线T790M阳性患者中进行了研究。有研究证明，奥希替尼和第一代/第二代EGFR TKI的耐药机制之间有重叠，包括旁路途径激活（如MET扩增）和组织学转化。值得注意的是，50-60％的患者使用第一代/第二代药物后出现EGFR T790M突变，而T790M正是癌细胞对奥希替尼敏感的标志。此外，EGFR C797S突变可致奥希替尼耐药，但不会对第一代药物产生耐药。

　　迄今为止，报道的奥西替尼耐药病例数量比较有限，奥西替尼耐药病例有相当一部分没有明确的耐药驱动途径。最近有报道称，在少数接受奥希替尼和其他EGFR TKI治疗的患者中出现获得性基因融合（如RET融合）。RET融合可能无法使用标准新一代测序（NGS）平台进行检测。为了表征获得性融合等奥希替尼耐药机制，美国研究人员分析了奥希替尼治疗后进展患者的肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）。导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

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