非小细胞肺癌的KARS突变是RAS基因家族的一员

　　KRAS，是人类RAS基因家族中的一员，编码一种小型GTPase膜结合蛋白，这种蛋白以两种不同的形式出现，非激活状态下的GDP结合形式以及激活状态下的GTP结合形式。正常情况下，KRAS和GTP结合，把GTP的最末一个磷酸基切掉，让它变成GDP，然后失活。但是当KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，不再依赖上级信号的刺激，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进细胞的生长与增殖。

　　KRAS的持续激活，导致RAF的激活，丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径中的第一个激酶，它磷酸化MEK，进而激活细胞外信号调节激酶(ERK)。ERK既激活胞质基质，又转运至细胞核，刺激参与细胞增殖、生存、分化和细胞周期调控的多种基因的表达。广泛的研究表明，MAPK信号通路在RAS介导的肿瘤发生中起着重要的作用。

　　磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸三激酶(PI3K)在RAS介导的肿瘤发生中也起着关键作用。当KRAS激活时，PI3K通过磷酸化将磷脂酰肌醇4、5-磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3、4、5-三磷酸(PIP3)， PIP3激活磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDK1)，进而磷酸化AKT，一种丝氨酸/三氨酸特异性蛋白激酶。AKT激活导致磷酸化等生理基质的哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)forkhead box O(FOXO)或核转录因子(NF)-κB、刺激细胞循环发展、生存、新陈代谢,和迁移和抗细胞凋亡。

　　RALGDS是另一个RAS效应物，其底物是RAS家族RAL-A/B小型GTPases。RALGDS也可以通过Jun N-端激酶(JNK)途径发出信号，刺激促生存和细胞周期进展基因的转录。这种信号通路在ras介导的肿瘤发生中也有非常重要的作用。

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