改善T-DM1(Kadcyla)疗效和克服耐药的方法有哪些

　　现有研究中与T-DM1（Kadcyla）疗效相关的较为明确的因素是HER2状态。数个Ⅱ期临床研究分析了T-DM1疗效和HER2状态的相关性，结果显示：中心实验室再检测HER2明确为阳性的患者，T-DM1治疗的客观缓解率更高；HER2mRNA表达水平高于中位值的患者，无进展生存时间更长。这一现象在EMILIA和TH3RESAⅢ期研究中均得到了证实。

　　早已在细胞学研究中发现了T-DM1的原发性耐药和获得性耐药现象。临床研究显示，即使是接受过曲妥珠单抗治疗的患者，T-DM1一线治疗的客观缓解率可达60%以上，这说明T-DM1原发性耐药的患者只是小部分。然而，初始敏感的患者最终仍会出现肿瘤进展，提示T-DM1的获得性耐药是普遍存在的问题。T-DM1耐药机制的研究对于寻求克服耐药的方法、指导T-DM1的用药策略非常重要。

　　改善T-DM1疗效和克服耐药的策略包括T-DM1应用于更小的肿瘤负荷、复发转移更早的治疗线数，以及联合药物以进一步提高疗效。T-DM1分别与卡培他滨、紫杉类、拉帕替尼以及内分泌药物联合的临床研究均正在进行，而T-DM1与帕妥珠单抗的联合已经有了Ⅱ期和Ⅲ期研究疗效和安全性数据的支持。其他的探索包括T-DM1联合PI3K/mTOR抑制剂（依维莫司或者布帕昔布）、CDK4/6抑制剂，均已进入临床研究阶段。

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