T-DM1(Ado-trastuzumab)在治疗HER2阳性乳腺癌上有何独到之处

　　T-DM1（Ado-trastuzumab）曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过连接子琥珀酰亚胺酯缀合而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物缀合物（ADC）。那T-DM1的作用机制是什么，它是如何发挥抗肿瘤作用的呢？T-DM1的细胞毒药物部分DM1是抗微管药物美登素的衍生物。美登素是一种强效的抗微管抑制剂。

　　DM1是在设计ADC药物过程中，为稳定缀合的需要，在美登素的基础上经结构修饰而得到。T-DM1进入体内后，抗体部分曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的HER2受体特异性结合，受体介导HER2-T-DM1复合物内化进入细胞内，在溶酶体的降解作用下释放游离DM1，从而发挥细胞毒作用，阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡。

　　曲妥珠单抗与DM1缀合后仍然保持原有的抗HER2靶向治疗效应，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应。T-DM1的独到之处在于：一方面由于其稳定的连接子部分，T-DM1被HER2阳性的肿瘤细胞内化后再释放DM1，从而最小化DM1的全身性暴露，将不良反应减轻到最小；另一方面T-DM1作用不完全依赖于HER2下游信号通路，可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药。

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