奥希替尼(Osimertinib)的一线耐药机制与二线有什么不同

　　与奥希替尼（Osimertinib）二线耐药机制相比，一线耐药机制有什么不同吗？在最近的一项有关Osimertinib一线应用的进展耐药研究中，38名患者的血浆样本液体活检显示，50％没有可检测到的循环肿瘤DNA （ctDNA）。19例患者中有9例具有确定的耐药机制，包括MET的扩增（n= 1）; EGFR和KRAS的扩增（n= 1）; MEK1，KRAS或PIK3CA突变（每个n = 1）;EGFR C797S突变（n = 2）; JAK2突变（n= 1）; 和HER2外显子20插入（n = 1）。

　　未检测到获得性EGFRT790M门控突变。总体旁路耐药突变类型与二线耐药机制比较类似。而EGFR获得性耐药突变主要也是EGFR C797S，并且没有与T790M一起出现，因而能够被一代EGFR TKI 克服，从而形成一个良性用药循环。对于在Osimertinib耐药机制中出现的较高比例的MET基因扩增，多个公司正在积极开发MET与EGFR TKI合用的临床研究，用来克服由MET引起的耐药。

　　诺华最近在临床肿瘤杂志（JCO）上报道了Capmatinib组合疗法的最新临床进展，二期招募了100名EGFR耐药患者，利用MET基因拷贝数大于等于6的入选标准时，与一代EGFR TKI Gefitinib合用，ORR达到47%，数据非常积极。当利用免疫组化3+作为入选标准时，ORR较低，为32%。这个适应症应该是MET小分子抑制剂一个不错的突破点。

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