瑞复美/来那度胺巩固使接受化学免疫治疗的CLL患者受益

　　在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的新型靶向药物出现之前，非 del(11q) 疾病患者的最佳化学免疫治疗方案尚不清楚。瑞复美/来那度胺的作用也未定义。这项 2 期研究将 342 名未经治疗的需要治疗的非 del(11q) CLL 患者随机分为氟达拉滨加利妥昔单抗（FR；n = 123）、FR 加瑞复美/来那度胺巩固（FR+L；n = 109）或 FR 加环磷酰胺（FCR ; n = 110) 并将每个人的 2 年无进展生存 (PFS) 率与 FC 的历史控制率 (60%) 进行比较。至少 20% 的预处理细胞中存在 del(11q) 的患者继续 FCR（n = 27）或被重新分配到 FCR+L（n = 31）并被排除在主要分析之外。在非 del(11q) 患者中，2 年 PFS 率为 64%（90% 置信区间 [CI]，57-71；FR）、72%（90% CI，65-79；FR+L）和74% (90% CI,66-80;FCR);FR+L 和 FCR 的比率显着高于历史控制。与 FR+L 相比，FR 组的中位 PFS 显着缩短（P= .04）和 FCR（P< .001）：43（95% CI，33-50）、61（95% CI，45-71）和 97（95% CI，61 至未达到）个月，分别。中位随访时间为 73 个月，中位总生存期 (OS) 仅在 FCR 时达到（101 个月；95% CI，96 至未达到）。使用 FR+L，死亡风险随着时间的推移而降低，并且在较晚的时间点低于 FR（P= .01），但与 FCR 没有显着差异（P= .21）。未来将瑞复美/来那度胺短期课程纳入其他新型治疗方案的研究是合理的。

　　这项大型随机 2 期研究确定了 2 种治疗策略，可以在未来的 3 期试验中用于需要治疗的先前未治疗的非 del(11q) CLL 患者，包括使用 FR+L 或 FCR 的化学免疫疗法。两种治疗策略都超过了早期研究中观察到的 FC 的 2 年 PFS 率。FR 不如 PFS 衡量的有效，与 FC 报告的结果更相似。每种诱导治疗的不良事件是可控的，大多数非 del(11q) 患者接受了所有 6 个周期。此外，该试验在一项随机 2 期试验中证明了短期瑞复美/来那度胺治疗作为巩固治疗的益处。总的来说，这些发现与其他报告的使用联合来那度胺35、36进行的 3 期试验一起提供了进一步的理由，以证明其在未来临床试验中的使用是合理的。

　　该试验首次成功地使用集中评估间期细胞遗传学来对基于 del(11q) 存在的多中心研究中的患者进行风险分层。尽管早期数据表明 FCR 可能会消除与这种异常相关的不良结果，但在我们的队列中，与接受 FCR 的非 del(11q) 患者相比，del(11q) 患者的 PFS 要短得多。此外，del(11q) 患者 FCR 的 CR 率低于非 del(11q) 患者。因为该试验需要 ≥20% 的缺失 1 个拷贝的细胞将其归类为 del(11q)，这比实践中通常使用的阈值更高，因此结果不一致可能是由于富集了更具攻击性的病例。

　　我们研究的一个新观察结果是，与单独使用 FR 的化学免疫疗法相比，尽管反应率没有显着改善，但 FR 后 6 个周期的来那度胺巩固治疗对 PFS 和 OS 都有显着影响。在一项针对 OS 的多变量分析中，FR+L 组患者的死亡风险随着时间的推移而降低，并且相对于那些在较晚时间点接受 FR 的患者（P= .01）总体而言，这增加了研究来那度胺或与 CLL 巩固治疗类似的治疗药物。

　　在我们的研究中，瑞复美/来那度胺巩固治疗临床获益的机制尚不清楚。然而，这些发现与来那度胺维持试验在 CLL 和淋巴瘤中的阳性数据一致，尽管缺乏加深反应。一项较早的研究在完成喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗 (PCR) 后检查来那度胺巩固，表明与之前的 PCR 结果相比，下一次治疗的时间有所缩短。在这项 PCR+L 试验中，作者证明了体内 T 细胞功能的改善，这与之前使用这种药物的报道相似。因此，对瑞复美/来那度胺的免疫抗肿瘤反应可以解释我们的观察结果。此外，来那度胺介导 IKZF1 和 IKZF3 的降解，这两种转录因子都在 T 细胞和 CLL 细胞中表达。最近显示 IKZF3 在一小部分 CLL 患者中发生突变，并且在大多数 CLL 患者中过表达，表明在 CLL 发病机制中的作用。IKZF3 破坏细胞凋亡，可能是通过促进 bcl-2 家族蛋白的上调。鉴于这些新发现，有必要对来那度胺和其他大脑调节剂进行进一步研究。

　　必须考虑本研究结果在快速发展的 CLL 治疗领域背景下的相关性，并且在瑞复美/来那度胺巩固治疗组之外几乎没有影响。高灵敏度流式细胞术和 IGHV 突变分析不是一个完整的生物标志物，也没有作为试验的一部分进行，也不是最小残留疾病评估。最近的观察表明，对于一小部分患有 IGHV 突变的 CLL 的年轻 CLL 患者，用 FCR 治疗可能会促进延长的持久缓解和治愈。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，例如依鲁替尼越来越多地用作 CLL 治疗的初始疗法。除了抑制 BTK 外，依鲁替尼还抑制白细胞介素 2 诱导型激酶，从而有利地调节免疫系统。因此，将依鲁替尼与来那度胺联合使用可能通过不同的机制提供免疫系统的双重调节。一些关于这种联合治疗的研究正在进行中。如果有效，这些方法可能会带来潜在的好处，例如允许停用依鲁替尼或预防高危 CLL 患者（例如具有复杂核型的患者）的复发。我们研究的数据证明瑞复美/来那度胺或相关化合物治疗 CLL 的持续研究是合理的。

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