来那度胺/雷利度胺早期干预可显着延缓症状性多发性骨髓瘤的进展

　　观察是目前治疗阴燃多发性骨髓瘤的标准。我们假设来那度胺/雷利度胺的早期干预可以延缓进展为有症状的多发性骨髓瘤。

　　方法

　　我们进行了一项随机试验，评估了来那度胺单药与观察相比在中危或高危冒烟型多发性骨髓瘤患者中的疗效。在 28 天周期的第 1 天至第 21 天口服来那度胺，剂量为 25 mg。主要终点是无进展生存期，疾病进展需要发生可归因于多发性骨髓瘤和生化进展的终末器官损伤。

　　结果

　　182 名患者被随机分配——92 名患者被分配到来那度胺组，90 名患者被分配到观察组。中位随访时间为 35 个月。来那度胺组 50%（95% CI，39% 至 61%）的患者对治疗有反应，而观察组没有反应。与观察相比，来那度胺组的无进展生存期显着延长（风险比，0.28；95% CI，0.12 至 0.62；P= .002)。来那度胺组的 1 年、2 年和 3 年无进展生存率分别为 98%、93% 和 91%，而观察组分别为 89%、76% 和 66%。仅报告了 6 例死亡，来那度胺组 2 例，观察组 4 例（死亡风险比，0.46；95% CI，0.08 至 2.53）。使用来那度胺的 25 名患者 (28%) 发生了 3 级或 4 级非血液学不良事件。

　　结论

　　来那度胺/雷利度胺早期干预冒烟型多发性骨髓瘤可显着延缓症状性多发性骨髓瘤的进展和终末器官损伤的发展。

　　Kyle 和 Greipp在 1980 年将 SMM 描述为介于未确定意义的癌前单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 和症状性 MM 之间的中间疾病状态。与MGUS 患者（每年 1%）相比，SMM 患者进展为 MM 或相关疾病的风险（每年 10%）高得多。然而，缺乏有效的药物、缺乏可以识别进展风险高的患者的生物标志物，以及缺乏证明临床益处的随机对照试验数据证明仅将观察作为护理标准是合理的。早期干预 SMM 以防止终末器官损伤的尝试没有成功，因为所用药物具有高毒性而没有显着益处。2014 年，为了帮助进展风险最高的患者，IMWG 修订了 MM 的诊断标准，纳入了三种生物标志物，用于识别在 2 年内面临 80% 进展风险的 SMM 患者。然而，这一变化仅影响一小部分 SMM 患者，符合这一骨髓瘤新定义的患者未包括在当前试验中。

　　在这项随机试验中，我们证明在使用现代影像学和广泛可用的预后因素在基线时很好分类的患者群体中，使用来那度胺/雷利度胺单药可显着延长症状性 MM (PFS) 的时间。虽然我们确实包括了根据当前定义不被视为高风险的患者，但我们目前不建议他们在等待确认数据的情况下开始早期治疗。我们的结果反映了西班牙小组先前发表的效果大小（早期治疗与观察的 HR 相似），这证实了早期治疗对高风险组的益处。我们的研究中发生的死亡太少，无法确定对我们试验中总生存期的影响；然而，在 PFS 方面具有相似程度的益处，西班牙试验已经证明了生存益处。鉴于采用现代治疗的骨髓瘤患者的寿命，预防严重的症状性终末器官损伤（溶骨性骨病变、急性肾功能衰竭等）本身就是一个重要目标，应该被视为冒烟人群治疗的一个重要目标。骨进展是整个试验中进展的最常见原因，但与治疗组相比，观察组的发生频率要高得多。因此，我们相信我们的结果支持对高危 SMM 患者进行早期干预——根据 20/2/20 标准定义，我们的获益幅度最大——而不是继续观察。

　　对癌前病变进行拦截或预防进展的概念已成为人类癌症中的一个重要概念。骨髓瘤治疗——标准诱导；巩固，包括干细胞移植；和维护——而不是预防，可以采取不那么密集的方法。鉴于数据表明恶性克隆的免疫控制可能是从阴燃到有症状的骨髓瘤进展的强大而重要的调节剂，这一点尤其重要。在目前的研究之前，只有一项试验证明了对照组的益处——西班牙试验——虽然它确实证明了早期治疗可以影响结果而不造成伤害的原则，但足够的设计问题阻碍了作为标准的广泛采用。目前的试验以该试验的知识为基础，在此再次证明单独使用来那度胺/雷利度胺可预防骨髓瘤的发展并伴有相关的器官损伤。因此，该试验代表了血液系统恶性肿瘤的范式转变。我们已经证明，早期干预和预防确实可以防止器官损伤和症状的发展，与对照组相比，在 2 年多的时间里风险降低了 72%，在 Mayo 2018 高风险类别中，HR 为 0.09，赞成早期干预。III 期试验中来那度胺组的 3 年 PFS 与其他更小规模的更强化治疗的 II 期试验所证明的 PFS 相当。该研究 II 期部分的 5 年 PFS (78%) 也与其他较小的 II 期研究相当，尽管治疗时间短，但这些研究使用了更积极的治疗方法。尽管使用传统骨髓瘤治疗的其他方法最终可能被证明在长期内具有优越性，但正如我们目前在此报告的那样，它们尚未在 III 期随机试验中进行测试或验证。鉴于免疫调节进展的数据，从长远来看，这些疗法可能会更糟。这是一个重要的区别，因为我们试图回答哪种方法（预防或治疗）最适合这些 SMM 患者的问题。也有可能的是，尽管一小部分患者可以早期通过更积极的治疗治愈，但使用较低强度治疗进行预防的手术治愈可能会在没有标准治疗毒性的情况下获得相似的终点。替代终点的使用，例如早期时间点的最小残留疾病阴性，仍不清楚，我们的试验表明无需重大反应即可实现控制。

　　在我们的研究中，来那度胺/雷利度胺单药治疗对健康相关的生活质量没有负面影响，毒性特征与之前对来那度胺相关不良事件的描述一致，并且在大多数情况下，可以通过调整剂量来控制。鉴于西班牙有限时间治疗试验的数据和我们在 III 期试验中 23 个月的中位治疗时间，我们建议对最高风险患者进行 2 年的治疗以限制长期不良事件。尽管只有少数患者实现了深度缓解——非常好的部分缓解或完全缓解——即使是有限时间的来那度胺/雷利度胺的效果仍然提供了更长 PFS 的益处。这表明在克隆负担没有大幅减少的情况下，延长稳定性是可行的。如果这是正确的，使用来那度胺/雷利度胺等增强免疫功能和长期免疫记忆的治疗可以延长疾病的稳定性。最近的研究也支持早期干预以实现持久的免疫控制，这些研究显示 MGUS 中干细胞样记忆细胞的富集，这些细胞在 MM 中经历了损耗。相反，目前用于治疗临床 MM 的更积极的治疗可能会带来更大的益处；然而，这尚未在随机试验中进行测试。ECOG-ACRIN 目前的一项随机试验正在比较 daratumumab、来那度胺和地塞米松——使用批准的 MM 三联方案的治疗策略——与来那度胺加地塞米松——预防策略——并将阐明这个问题。

　　总之，我们的数据和西班牙试验的结果支持早期治疗作为高危 SMM 的新护理标准，其基础是在预防终末器官损伤方面有明显的临床益处，这在两个独立的随机试验。根据 Mayo 2018 标准定义为高危 SMM 的患者最近已获得 IMWG 的验证，从早期治疗中获益最大，并且是唯一一个我们建议使用来那度胺/雷利度胺加地塞米松进行早期干预的人群。寻求增加这些患者治疗强度的其他试验应使用这种强度较低的方法作为比较。

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