携带EGFRT790M突变的患者对泰瑞沙/奥希替尼的快速颅内反应

　　大多数携带表皮生长因子受体 ( EGFR) 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在不同治疗期后最终对首个 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗产生耐药性。值得注意的是，这些患者中约有三分之一发生脑转移，这会降低他们的生活质量和生存率。获得 EGFR-TKI 耐药后，全身化疗对脑转移瘤的影响有限，迄今为止，可能对神经认知功能造成有害影响的全脑放疗已成为特别有症状的脑转移瘤唯一确定的治疗选择。泰瑞沙/奥希替尼是第三代口服、强效和不可逆的 EGFR-TKI。它可以以高亲和力与EGFR结合，即使当除致敏突变外，还存在EGFR T790M突变。其对携带 T790M 突变的 NSCLC 患者的临床疗效已得到证实；然而，奥希替尼治疗脑转移的证据尚未得到很好的证明，特别是在治疗的适当时机及其反应评估方面。

　　我们经历了 2 例EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者；一名有症状的多发性脑转移瘤的 67 岁女性给予泰瑞沙/奥希替尼作为七线化疗，一名 76 岁的无症状单发脑转移瘤给予奥希替尼作为五线化疗。

　　这些患者在未进行放射治疗的情况下在 2 周内对奥希替尼表现出很好的反应。

　　这些是首次揭示脑转移瘤在 2 周内对奥希替尼产生快速反应的报告。这些病例表明，抢先使用泰瑞沙/奥希替尼可能有助于患者推迟或避免辐射暴露。此外，快速重新评估奥希替尼对脑转移的影响可以防止患者为时已晚而无法接受必要的放射治疗。

　　我们经历了 2 名携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者，此外脑转移灶中的常见激活突变在 2 周内对泰瑞沙/奥希替尼治疗显示出很好的反应。尽管 Ricciuti 和同事报告了 2 例脑转移瘤对奥希替尼治疗有显着反应的患者，这是有史以来第一份揭示脑转移瘤在 2 周内对奥希替尼产生快速反应的报告。

　　在第一个病例中，多发性脑转移是有症状的，首先考虑了 WBRT。然而，不仅在大脑中，而且在全身骨骼中，疾病进展都很快，并且脑转移的症状可以通过给予皮质类固醇和渗透性利尿剂来控制。我们最终决定，应优先考虑使用奥希替尼的新全身治疗，而不是 WBRT，并在 2 周内成功控制脑转移。

　　在对先前的 EGFR-TKI 治疗产生耐药性后，包括泰瑞沙/奥希替尼在内的化疗对脑转移瘤的证据不足。尽管有一些关于 EGFR-TKI 剂量递增的有效性报告，EGFR-TKI的脉冲给药，以及将吉非替尼转换为厄洛替尼。在 AURA II 期扩展队列 和 AURA2 II 期研究中，411 名患者中共有 162 名 (39%) 在进入时有无症状、稳定的脑转移。脑转移患者对奥希替尼的客观反应率为 56%（88/158；95%CI 48, 64），与无脑转移患者的 64%（154/239；95%CI 58, 71）相当。因此，奥希替尼在治疗携带EGFRT790M 突变的脑转移瘤 NSCLC 患者中可能足够有效。

　　克服血脑屏障 (BBB) 是对 CNS 转移有足够药物疗效的关键，尽管脑实质转移可能导致 BBB 破坏并增加药物对大脑的渗透。在一些临床前模型中，建议泰瑞沙/奥希替尼在 CNS 转移中具有治疗潜力。Ballard 和同事报告说，奥希替尼显示出良好的 Kpuu，脑值比其他可用的 EGFR-TKI 高 0.39；Kpuu，大脑被确定为 BBB 渗透率的良好预测指标，大于 0.3 的值表明 BBB 的良好扩散。

　　与脑实质转移相比，软脑膜转移似乎具有不同的临床过程和肿瘤生物学。软脑膜转移是特别危及生命的中枢神经系统并发症，对脑脊液具有高渗透性的 EGFR-TKI 是必不可少的。通过更新正在进行的名为 BLOOM ( NCT02228369)的 NSCLC 软脑膜转移患者的 I 期研究，预计泰瑞沙/奥希替尼将通过克服 BBB 具有足够的疗效。

　　WBRT 一直是获得 EGFR-TKI 耐药后有症状的多发性脑转移瘤的唯一选择。然而，我们应该考虑放射治疗的潜在有害影响，尤其是 WBRT。评估接受 WBRT 治疗的患者的神经认知功能损害是困难的，因为应考虑许多变量，包括由转移本身引起的功能障碍。尽管如此，一些研究以合理的证据支持这些担忧，并且延迟放疗以支持泰瑞沙/奥希替尼可能是一个有价值的选择。

　　尽管已知在某些情况下可以在几天内观察到对 EGFR-TKI 的显着反应，但反应评估的时间表仍然存在争议。Chang 和同事报告说，对 EGFR-TKI 治疗取得部分反应的患者中有非常高的百分比（21/29；72.4%）在 2 周内表现出早期放射反应。此外，我们报告说，在吉非替尼治疗开始后的第 2 天，通过正电子发射断层扫描对 F-氟脱氧葡萄糖的摄取进行评估，有助于在早期预测 EGFR-TKI 治疗的未来临床结果，尽管正电子发射断层扫描通常不适用于评估脑转移。

　　泰瑞沙/奥希替尼是目前唯一获批用于携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者的 EGFR-TKI。患者在中位治疗 9.6 个月后对奥希替尼治疗产生耐药性。据报道，EGFRC797S 突变是对奥希替尼耐药的主要机制（6/15；40%）。毫不奇怪，在第一次 EGFR-TKI 治疗期间发生的脑转移可能对奥希替尼治疗有一次反应，但会变得耐药。是否应该推荐能够克服C797S或局部放疗介导的耐药性的第四代EGFR-TKI尚不清楚。

　　在诊断时没有脑转移的患者中最好不要发生脑转移。与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，没有临床证据支持泰瑞沙/奥希替尼在延缓或预防脑转移发展方面更有效。一项 III 期研究 FLAURA (NCT02296125 ) 正在进行比较奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 作为携带EGFR激活突变的 NSCLC 患者的一线治疗方案。与第一代 EGFR-TKI 相比，这项研究可以揭示奥希替尼是否会延迟或预防脑转移引起的疾病进展。

　　综上所述，对于EGFRT790M突变的NSCLC脑转移瘤的治疗策略，泰瑞沙/奥希替尼可优先于放疗，疗效评价可在2周内完成。需要进一步的研究来回答这些临床问题。微信扫描下方二维码了解更多：