预测奥希替尼(Osimertinib)结果的有用生物标志物

　　第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已证明对EGFRT790M 介导的 TKI 耐药具有有效活性。我们研究了无细胞血浆 DNA (cfDNA) 的无创基因分型是否是预测第三代 EGFR-TKI 奥希替尼（Osimertinib）结果的有用生物标志物。

　　方法

　　在奥希替尼的首次人体研究中从所有患者中收集血浆。纳入的患者已获得 EGFR-TKI 耐药性和常见EGFR致敏突变的证据。通过使用 BEAMing 进行无细胞血浆 DNA 的基因分型。通过使用来自中心实验室的肿瘤基因分型作为参考来评估血浆基因分型的准确性。对所有 T790M 阳性或 T790M 阴性患者的客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS) 进行了分析。

　　结果

　　血浆基因分型检测 T790M 的灵敏度为 70%。在 58 名 T790M 阴性肿瘤患者中，18 人（31%）的血浆中检测到 T790M。血浆 T790M 阳性（ORR，63%；PFS，9.7 个月）或 T790M 阳性肿瘤（ORR，62%；PFS，9.7 个月）结果的患者的 ORR 和中位 PFS 相似。尽管 T790M 阴性血浆患者的总体预后良好（ORR，46%；中位 PFS，8.2 个月），但肿瘤基因分型区分了一组 T790M 阳性患者，其预后较好（ORR，69%；PFS，16.5 个月）为以及 T790M 阴性且结果不佳的一部分患者（ORR，25%；PFS，2.8 个月）。

　　结论

　　在这项回顾性分析中，血浆中 T790M 阳性的患者使用奥希替尼（Osimertinib）的结果与基于组织的检测呈阳性的患者相当。该研究表明，在获得经过验证的血浆 T790M 检测后，一些患者可以避免进行 T790M 基因分型的肿瘤活检。由于血浆基因分型的假阴性率为 30%，血浆 T790M 结果为阴性的患者仍需要进行肿瘤活检以确定是否存在 T790M。

　　EGFRT790M 作为肺癌预测性生物标志物的出现提出了新的挑战，因为这是第一次需要在进展时进行活检以指导后续护理。随着美国、欧洲和日本最近对奥希替尼（Osimertinib）的监管批准，获得性耐药的 T790M 检测现在必须成为患者护理的标准组成部分。然而，活检在后勤、安全和成本方面存在诸多挑战。如果曾经有这样的液体活检具有直观作用的临床环境，那是为了避免重复活检以产生治疗抗性。然而，血浆基因分型在这种情况下的具体临床作用尚不清楚。

　　我们的数据表明，血浆和肿瘤基因分型对于 T790M 检测具有互补作用，其中血浆基因分型可能是第一步，而肿瘤基因分型的活检可以是补充。如果血浆基因型 T790M 呈阳性，这可能不需要活检——这预示着奥希替尼（Osimertinib）的良好结果（ORR，63%；中位 PFS，9.7 个月），类似于根据肿瘤使用奥希替尼（Osimertinib）治疗时观察到的结果基因分型结果（ORR，62%；中位 PFS，9.7 个月）。这与先前研究中血浆基因分型所见的高阳性预测值一致。

　　相反，如果 T790M 的血浆基因分型为阴性，则该结果不能完全排除对肿瘤活检的需要。由于血浆 T790M 阴性人群是真假阴性的混合体，因此有必要进行活检以进一步研究 T790M 阳性肿瘤组织的存在。在这项研究的 102 名 T790M 阴性血浆患者中，45 名肿瘤基因分型 T790M 阳性，这些患者的中位 PFS 为 16.2 个月，而 40 名患者的肿瘤基因分型 T790M 阴性，中位 PFS 为 2.8个月。目前尚不清楚活检对 T790M 阳性血浆患者的肿瘤基因分型有多大价值。在这项研究的 164 名 T790M 阳性血浆基因分型患者中，18 名有 T790M 阴性肿瘤基因分型，可能是由于作为次要克隆存在异质性耐药突变，这些患者的反应率为 28%（18 人中有 5 人） )，中位 PFS 为 4.2 个月。由于这一观察仅基于 18 名患者，未来的研究应研究定量血浆基因分型和相对 T790M AF 的计算是否可以提供对异质性的洞察，

　　有趣的是，我们发现检测血浆中的EGFR驱动突变可能有助于识别那些或多或少可能从奥希替尼（Osimertinib）治疗中受益的 T790M 阴性血浆患者。在 T790M 阴性/sens 阳性血浆基因分型的患者中，奥希替尼（Osimertinib）的 ORR 为 38%，中位 PFS 为 4.4 个月。由于结果如此复杂，需要对 T790M 进行肿瘤基因分型以确定奥希替尼（Osimertinib）的候选药物；然而，当在已知EGFR的患者中未检测到致敏突变时- 突变肺癌和获得性耐药，T790M 的血浆基因分型变得无信息。在 T790M 阴性/sens 阴性血浆结果的患者中，观察到高 ORR 和延长的 PFS。该患者亚群的有利临床结果可能部分与血浆中缺乏可检测的肿瘤 DNA 有关，这表明疾病负担较低或侵袭性较低的疾病状态。由于这些数据基于相对较小的患者亚组，因此需要未来的研究来研究对缺乏可检测EGFRcfDNA 的患者的最佳管理方法。

　　我们的研究结果突出了确定用于开发新的耐药性基因分型测定的参考标准的挑战。耐药性癌症本质上比未经治疗的癌症更具异质性，因此，单个肿瘤活检可能不能代表整个耐药性癌症。我们发现，在中央肿瘤基因分型中 T790M 呈阴性的患者中，31% 的患者在血浆中可检测到 T790M，但采用 BEAMing 检测，否则假阳性可忽略不计，尽管这些患者血浆 T790M 的相对 AF 低于 T790M 患者-阳性血浆和肿瘤。尽管存在这种不一致，T790M 阳性血浆患者的结果与 T790M 阳性肿瘤患者的结果相似，这突出表明，单个肿瘤活检可能不能代表耐药性肺癌的空间异质性。在没有其他突变的假阳性的情况下，其他血浆测定也同样发现了 T790M 的意外假阳性。在不清楚肿瘤基因分型是否代表整个疾病的情况下，临床结果将是开发无创检测的最佳参考标准。

　　这种分析有几个实际限制。虽然这是对前瞻性数据集的大型分析，但它不是预先计划的分析，部分原因是血浆基因分型技术的快速发展。考虑到 T790M 阳性患者的有意富集，研究人群也不能完全代表所有获得性 EGFR-TKI 耐药的患者。最后，BEAMing 不是在临床实验室改进修正案条件下进行的；该分析使用了与市售 BEAMing 分析相同的研究分析。需要前瞻性验证来确认奥希替尼（Osimertinib）对 T790M 阳性血浆基因分型患者的临床益处。

　　总之，这些数据支持使用基于血浆和组织的分析进行 T790M 基因分型。T790M 阳性血浆基因分型结果患者的奥希替尼（Osimertinib）临床结果与治疗 T790M 阳性肿瘤基因分型结果患者的临床结果相似。与侵入性活检程序相比，血浆分析的简便性和风险降低，数据支持耐药性管理的新范式，在进行肿瘤活检之前快速血浆基因分型作为诊断选择。然而，血浆中 T790M 阴性的患者应进行活检以确定 T790M 状态，因为存在假阴性血浆结果的风险。

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