接受仑伐替尼(lenvatinib)的肝细胞癌患者胆囊反复穿孔

　　一名 59 岁男性接受仑伐替尼（lenvatinib）作为三线酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌和多发性骨转移瘤，在开始使用仑伐替尼 4 个月后抱怨全身乏力。血液检查显示血清 C 反应蛋白 (CRP) 水平意外升高。计算机断层扫描 (CT) 显示胆囊壁破裂，表明胆囊穿孔。保守治疗后，患者在知情同意下再次接受仑伐替尼治疗；然而，一个月后，CT显示胆囊壁反复破裂。lenvatinib 再次诱发胆囊穿孔。出于这个原因，仑伐替尼被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。

　　在 III 期试验中，仅报告了 1 例（0.2%）≥ 3 级急性胆囊炎。在接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，2015 年至 2017 年在日本上市后监测报告了 5 例非结石性胆囊炎病例。相比之下，在接受其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的患者中报告了 5 例急性非结石性胆囊炎，其中包括 2 例接受索拉非尼治疗的患者和 3 例接受舒尼替尼治疗的患者。

　　我们在此报告了首例接受仑伐替尼（lenvatinib）治疗的 HCC 患者胆囊反复穿孔的病例。在我们的案例中，用仑伐替尼再次治疗导致胆囊穿孔再次，强烈提示仑伐替尼相关的胆囊穿孔。仑伐替尼导致胆囊穿孔有一些可能的原因。一个可能的原因是转移性胆囊肿瘤的缩小。此前曾在一名甲状腺癌患者中报道过仑伐替尼（lenvatinib）相关的胃肠道穿孔病例。穿孔部位的手术切除的病理结果显示在原发癌、吻合部位和腹部癌病处穿孔。这些发现表明，胃肠道穿孔的一种机制可能与仑伐替尼诱导的肿瘤快速缩小有关。同样，由于转移性胆囊肿瘤的快速缩小，可能会发生胆囊穿孔。在尸检研究中，HCC 转移至胆囊的发生率为肝外转移的 2.8-5.8%。然而，在本案中，CT 和18F-FDG PET/CT 结果并未表明胆囊存在 HCC。此外，胆囊穿孔后，胆囊液周围的细胞学检查未提示HCC阳性，提示可能不存在胆囊转移。第二个可能的原因是这种药物具有很强的抗血管生成作用。仑伐替尼（lenvatinib）是一种靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 1-3 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 1-4 的 TKI，可抑制 VEGF 和 FGF 驱动的血管生成。血管内皮和血小板之间的稳态可能会受到仑伐替尼介导的血管内皮细胞损伤的干扰，使血小板更容易聚集在血管内皮表面并诱导缺血性损伤。虽然 TKI 与胆囊炎之间的关系尚不清楚，但以往的报道表明，这种 TKI 相关的缺血性损伤可能是索拉非尼和舒尼替尼相关的胆囊炎的病理机制。事实上，在本例中，AMI 是在索拉非尼治疗期间发生的；因此，血管内皮细胞可能容易受到 TKI 的损伤。此外，该患者患有糖尿病六年，这可能促进了血管内皮细胞的缺血性损伤。最后，VEGF 在响应胆汁淤积调节胆管细胞增殖中起作用，并且胆管细胞表达 VEGFR。抑制胆道细胞中的 VEGFR 会导致压力适应失衡，导致胆道疾病，包括胆囊炎。

　　值得注意的是，该患者长期接受多种 TKI 治疗，因此长期 TKI 治疗可能导致胆囊穿孔。然而，之前的报告表明胆囊炎在开始 TKI 后大约 4 周出现。这些发现表明，TKI 相关的胆囊炎是在相对较短的治疗时间后发展起来的。在本例中，胆囊穿孔是在仑伐替尼后四个月出现的，并且在恢复仑伐替尼后一个月再次出现。虽然我们不能排除长期 TKI 治疗可能导致胆囊穿孔的可能性，但仑伐替尼被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。

　　本例患者即使发生胆囊穿孔，也没有抱怨腹痛。由于该患者因骨转移引起的癌痛而接受了阿片类药物治疗，因此腹痛可能已被阿片类药物的作用所掩盖。骨是 HCC 的常见转移部位 (25.4-38.5%)；因此，接受仑伐替尼（lenvatinib）治疗的患者通常会因为骨转移引起的癌痛而服用阿片类药物。因此，即使患者没有抱怨腹痛，当血液检查显示出乎意料的高血清 CRP 水平时，也应进行放射学检查。

　　总之，我们描述了一例接受仑伐替尼（lenvatinib）治疗的转移性 HCC 患者反复胆囊穿孔的病例。仑伐替尼被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。当患者接受仑伐替尼治疗时，肝病学家和肿瘤学家应该意识到胆囊穿孔的风险，这是一种罕见但严重的不良反应。

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