乐伐替尼/仑伐替尼治疗期间的疲劳与肉碱水平有关

　　疲劳是肝细胞癌患者乐伐替尼/仑伐替尼治疗期间常见的不良事件。导致疲劳发展的一种机制可能涉及由肉碱缺乏引起的异常三磷酸腺苷合成。为了解决这种可能性，我们检查了乐伐替尼治疗期间肉碱水平与疲劳之间的关系。

　　方法

　　这项前瞻性研究评估了 20 名接受乐伐替尼/仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者。在开始乐伐替尼治疗之前（第 0 天）以及之后的第 3、7、14 和 28 天，从患者身上采集血液和尿液样本。在每个时间点评估血浆和尿液中游离和酰基肉碱 (AC) 的浓度。使用简要疲劳量表 (BFI) 评估日常疲劳的变化。

　　结果

　　与基线相比，第 3 天和第 7 天的血浆游离肉碱 (FC) 水平显着升高（分别为p= 0.005，p= 0.005）。与基线相比，第 3 天的尿液 FC 水平显着升高（p= 0.030），第 7 天的尿液 FC 水平与基线相比趋于更高（p= 0.057）。与基线相比，第 14 天和第 28 天的血浆 AC 浓度显着升高（分别为p= 0.002，p= 0.005）。与基线相比，第14 天和第 28 天的血浆 AC/FC (AC/FC) 比率显着高于基线 (p= 0.001,p= 0.003，分别）。血浆 AC/FC 比率与第 14 天和第 28 天 BFI 评分的变化之间存在显着相关性（分别为 r = 0.461，p= 0.041；r = 0.770，p= 0.002）。

　　结论

　　对肝细胞癌患者肉碱和疲劳的纵向评估表明，乐伐替尼/仑伐替尼会影响接受乐伐替尼治疗的患者的肉碱系统，并且肉碱不足会增加疲劳。肉碱不足的发生可能是治疗期间疲劳的常见原因。

　　在这项研究中，我们已经表明，乐伐替尼/仑伐替尼在开始口服给药后有可能影响血浆和尿肉碱水平。

　　首先，我们发现血浆和尿液 FC 水平在开始给予乐伐替尼/仑伐替尼后 3-7 天增加，并且尿肉毒碱排泄的增加与血浆肉毒碱水平的增加有关。我们的结果表明，在乐伐替尼治疗开始后的早期，血浆肉碱的处置与尿肉碱的处置相同。其次，我们发现，尽管在稳定状态下（例如在第 14 天和第 28 天）尿肉毒碱水平没有显着变化，但作为肉毒碱缺乏指标的血浆 AC/FC 比率由于血浆 AC 的增加而增加浓度。虽然肉碱处置波动的机制尚不清楚，乐伐替尼/仑伐替尼给药可能会抑制细胞或线粒体内对肉碱的摄取，从而增加血浆肉碱，增加血浆肉碱水平会导致尿排泄增加。鉴于肉碱穿梭，对于稳态下血浆 AC 的增加，有两种主要可能的解释。一种解释是，如果长链 AC 增加，线粒体内 AC 的摄取可能会减少。第二种解释是，如果乙酰肉碱增加，乙酰辅酶 A 可能会在骨骼肌中积聚，而肝细胞中的乙酰肉碱代谢可能会受损。

　　此外，在这项研究中，我们发现血浆 AC/FC 比率与疲劳的严重程度有关。无论是否存在病毒性肝炎，无论是病毒感染还是其他原因（分别为 r = 0.840 和 r = 0.773），第 28 天的 BFI 和 AC/FC 比率之间存在很强的相关性。

　　在正常情况下，总血浆肉碱的 80% 是 FC，20% 是 AC，正常的 AC/FC 比率为 0.25 。如先前报道的，血浆 AC/FC >0.4 被认为是异常的，代表肉碱不足，这也包含在日本指南中。我们的结果显示，15% 的患者在第 14 天属于该类别，大多数患者可能在乐伐替尼开始 14 天后出现潜在的肉碱不足。抗癌治疗引起的厌食症可能会减少口服摄入，这可能导致血浆肉碱水平降低。因为所有纳入的患者在开始乐伐替尼/仑伐替尼后 28 天都没有报告食欲下降，所以 AC/FC 比值的增加主要反映了疲劳的发展。

　　以前的研究已经确定了几种广泛使用的抗癌药物作为 OCTN2 抑制剂，包括长春碱、放线菌素 D 和依托泊苷。据报道，在一项体外研究中，索拉非尼是治疗肝细胞癌患者的一线 TKI，由于对人 OCTN2 的直接竞争性抑制，可抑制约 23% 的 OCTN2 功能。因为乐伐替尼也是一种激酶抑制剂，它可能会抑制 OCTN 的功能，但尚未进行乐伐替尼抑制 OCTN 功能的体外研究。然而，因为与索拉非尼相比，在乐伐替尼治疗期间报告了更多的疲劳，可能乐伐替尼对OCTN2的抑制作用比索拉非尼强。

　　对于临床医生来说，管理乐伐替尼/仑伐替尼引起的疲劳、继续治疗并实现较长的治疗持续时间至关重要，这可能通过保持相对剂量强度来改善患者的生存期。乐伐替尼可能或多或少与继发性药物诱导的肉碱不足有关的发现将导致药物治疗质量的提高。据我们所知，这是第一项证明肝细胞癌患者乐伐替尼治疗期间肉碱动力学与疲劳之间关联的研究。

　　通过补充肉毒碱恢复血浆肉毒碱水平可以改善乐伐替尼/仑伐替尼引起的疲劳，这似乎是合理的。最近的研究表明，补充左卡尼汀可减轻各种癌症患者的疲劳。在这项研究中，如预期的那样，在接受乐伐替尼治疗的肝细胞癌患者中给予左卡尼汀可改善 BFI 评分。应该注意的是，11 名患者中有 4 名 (36%) 的 BFI 评分得到改善，而没有减少乐伐替尼的剂量，4 名患者中有 3 名的 AC/FC 比率降低。

　　总之，我们的研究结果表明，乐伐替尼/仑伐替尼治疗与药物引起的肉毒碱不足有关。因此，在治疗期间监测血液中的肉碱水平可能有助于预测疲劳的发展。需要进一步的研究来阐明补充左卡尼汀对预防或改善疲劳的作用。

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