雷德帕斯(midostaurin)诱导的间质性肺病

　　由内部串联重复 FLT3-ITD 引起的 FLT3 受体酪氨酸激酶突变是在 28-34% 细胞遗传学正常的急性髓性白血病 (AML) 患者中发现的常见的分子异常，并导致预后不良。药物雷德帕斯（midostaurin）抑制FLT3 细胞信号传导，从而诱导白血病细胞凋亡。该药物作为一种多靶点疗法在治疗具有历史上令人沮丧的结果的疾病方面显示出巨大的前景。Schlenk 等人（2019 年）最近报道，虽然雷德帕斯（midostaurin）作为一种持续的单药维持治疗可提高无事件生存 (EFS) 率，但其相关毒性，特别是心脏和肺毒性，需要进一步阐明。先前曾在一名骨髓移植前 FLT3 突变的 AML 患者中报道了 1 例 midostaurin 引起的肺炎。在该药物的早期研究中还报告了三起原因不明的致命肺毒性事件。FLT3 抑制剂作为移植后维持治疗的作用正在显现。在这里，我们描述了一例 FLT3+AML 患者在异基因干细胞移植后接受 midostaurin 治疗时发展为间质性肺病的病例。据我们所知，这是同种异体移植后肺毒性的第一份报告。在这里，我们的目标是进一步表征雷德帕斯（midostaurin）诱导的间质性肺病，并提供对其预防和早期检测的见解。

　　一名没有肺部疾病史的 66 岁女性被诊断为 AML。骨髓活检显示粒单核细胞白血病。分子研究证实了 FLT3+ITD 突变。没有发现酪氨酸激酶结构域突变。她完成了 7 天阿糖胞苷输注和 3 天柔红霉素输注 (7 + 3) 的诱导治疗，并进入完全缓解期。然后她接受了两剂大剂量阿糖胞苷，但很快又复发了。当时的骨髓活检和分子研究再次显示 FLT3+ITD AML。然后她开始使用克拉屈滨、阿糖胞苷、非格司亭和米托蒽醌 (CLAG-M) 进行抢救诱导。

　　雷德帕斯（midostaurin）联合蒽环类药物加阿糖胞苷为基础的化疗的安全性已被彻底调查为一线治疗。然而，在难治性环境中，雷德帕斯（midostaurin）作为单一药物在 II 期试验中被证明具有最小的功效。试验中的许多患者表现出显着的原始细胞计数减少，但没有人达到完全缓解。我们的患者在美国食品和药物管理局 (FDA) 批准雷德帕斯（midostaurin）作为一线治疗之前接受了诱导治疗，更不用说他们的初始治疗医生对雷德帕斯（midostaurin）的使用有限。因此，经机构批准，midostaurin 被批准与 CLAG-M 联合使用。有人认为添加 FLT3+靶向治疗剂将是有益的。根据 FDA 批准的一线疗法标签，从第 8 天到第 21 天，雷德帕斯（midostaurin）每天两次给药 50 mg。随后的重复骨髓活检显示完全分子缓解。

　　初步诊断后 11 个月，我们的患者接受了 5/10 半相合同种异体移植。移植后环磷酰胺 (PTCy) 按照霍普金斯的半相合方案进行管理，以预防移植物抗宿主病 (GVHD)。她耐受了移植过程并继续以每天 25 mg PO的剂量进行雷德帕斯（midostaurin）治疗。

　　移植后 7 个月，患者因呼吸急促和低氧血症恶化而住院，没有发烧或白细胞增多。血培养阴性，诱导痰培养正常呼吸道菌群。感染性检查对耶氏肺孢子菌、曲霉、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒和呼吸道病毒组也呈阴性。肺功能测试（PFT）显示没有肺阻塞的证据。入院时，患者正在服用利伐沙班治疗肺栓塞，但通气/灌注 (V/Q) 扫描未显示新栓子的证据。胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示双侧光滑的小叶间隔增厚伴散在的磨玻璃影和肺间质水肿。脑利钠肽 (BNP) 为 140 pg/mL。经胸超声心动图 (TTE) 显示射血分数为 61%，右心室收缩压升高至 55 mm Hg。泡沫研究没有显示分流的证据。

　　由于担心与药物有关的间质性肺病，停用了雷德帕斯（midostaurin），随后，患者的症状开始好转。由于出血风险高，无法进行活检。患者用呋塞米利尿，肺部会诊建议患者开始使用泼尼松。3 个月后复查胸部 HRCT 显示肺水肿间隔消退以及下叶磨玻璃影减少。重复超声心动图显示右心室收缩压改善至 45 mm Hg。在治疗过程中，患者出现肺动脉高压伴右心劳损，在呋塞米利尿后得到改善。她开始服用肺动脉高压药物西地那非和马西替坦。呼吸道症状继续改善，类固醇逐渐减少。患者的 C 反应蛋白 (CRP) 达到峰值 70 mg/dL 并在 2.3 mg/dL 时正常化，乳酸脱氢酶 (LDH) 达到 300 U/L 并在 199 U/L 时正常化。患者继续完全缓解，移植后 19 个月保持完全嵌合状态。

　　药物引起的肺病，通常是排除性诊断，与抗肿瘤药物和非肿瘤药物有关。常见的 HRCT 发现被描述为磨玻璃影，通常在与抗肿瘤药物相关的毒性中以弥漫性模式发现。在我们的患者中，我们观察到同种异体干细胞移植后约 7 个月的 HRCT 发现呼吸状态恶化，小叶间隔增厚和散在的磨玻璃样混浊，并且每天服用 25 mg 雷德帕斯（midostaurin）。在 3 个月内停用米多司林和使用类固醇治疗导致临床症状和放射学检查结果均显着改善。据我们所知，虽然 midostaurin 以前曾与肺毒性有关，但这是第一个描述的同种异体移植后肺毒性病例 。值得注意的是，我们的患者还接受了 PTCy 作为 GVHD 的预防措施。由于环磷酰胺也与肺毒性有关，它与雷德帕斯（midostaurin）的组合可能只会增加肺部并发症的机会。

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