通过触发抗肿瘤免疫反应来协同舒尼替尼Sunitinib治疗肝细胞癌效果

　　微创射频消融（RFA）作为肝细胞癌（HCC）的一线治疗选择，具有消融不完全、肿瘤复发和预后较差的缺点。为了克服这一限制，我们建议开发具有激活抗 HCC 免疫反应潜力的舒尼替尼（Sunitinib）-RFA 综合疗法。在治疗上，我们的小鼠模型中对 αPD-1 Abs 单一疗法的反应与随后的人体临床试验结果一致。使用该模型，我们测试了 FDA 批准的不同 RTKI 在阻断肿瘤诱导的免疫耐受方面的潜力。尽管发现索拉非尼单药疗法在治疗人类 HCC 患者方面优于舒尼替尼，且毒性显着降低，但我们已经证明，舒尼替尼而不是索拉非尼，通过显着抑制 Treg 来防止肿瘤微环境 (TME) 中肿瘤诱导的深度免疫耐受产生和 PD-1 表达。特别重要的是，半临床等效剂量的舒尼替尼与 αPD-1 Abs 联合使用可强烈抑制 HCC 生长，从而激活抗 HCC 免疫反应。根据这些发现，我们建议探索舒尼替尼-RFA 联合治疗在 HCC 治疗中的潜力。我们假设舒尼替尼可显着调节免疫耐受性 TME，从而使 RFA 原位释放的 TSA 引发抗 HCC 免疫反应。由此产生的抗 HCC 免疫毒性协同 RFA 诱导的肿瘤消融和舒尼替尼介导的化疗效果抑制肿瘤生长甚至破坏已建立的肿瘤。

　　使用我们独特的小鼠模型，我们开发了一种带有改进的人体心脏射频发生器的新型射频消融平台。在该平台上测试了舒尼替尼-RFA联合治疗HCC的治疗效果。通过MRI监测肿瘤进展；H&E和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记检测肿瘤坏死和凋亡；通过流式细胞仪确定免疫反应；用实时荧光定量 PCR (qPCR)、蛋白质印迹和免疫组织化学染色检查信号分子。

　　在接受 RFA 和舒尼替尼联合治疗的小鼠中观察到显着减少的肿瘤生长和延长的提升跨度。这种联合治疗显着增加了 CD8+T 细胞、记忆 CD8+T 细胞和树突状细胞 (DC)；降低调节性 T 细胞的频率；并在肿瘤微环境中激活肿瘤特异性抗原 (TSA) 免疫反应。我们发现 RFA 通过提高肝细胞生长因子 (HGF) 的表达导致肿瘤浸润的 T 细胞中 PD-1 上调，而舒尼替尼治疗抑制了肝细胞生长因子 (HGF) 的表达。我们还证明舒尼替尼抑制了 VEGF 在增强 DC 中 PD-L1 表达和减弱散热效应方面的作用。结果表明，RFA 诱导肿瘤破坏和原位 TSA 释放，可激活舒尼替尼治疗小鼠的杀肿瘤免疫反应，显着提高抗 HCC 治疗效果。

　　舒尼替尼通过抑制 HGF 和 VEGF 信号通路，使 RFA 释放的原位 TSA 激发有效的抗肿瘤免疫反应。舒尼替尼-RFA 作为一种协同治疗方法可显着抑制 HCC 生长。更多详情可咨询下方微信。