达拉非尼和曲美替尼获TDA批准治疗肺癌

　　2017 年 6 月 22 日，美国食品和药物管理局扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，包括治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。批准基于一项国际、多中心、多队列、非比较、开放标签试验 BRF113928 研究的结果，该试验依次招募了 93 名既往接受过晚期 NSCLC 全身治疗（队列 B，n = 57）或未接受过治疗的患者（队列 C，n = 36)。所有患者每天两次口服达拉非尼150 mg 和每天一次口服曲美替尼 2 mg。在队列 B 中，总反应率 (ORR) 为 63%（95% 置信区间 [CI] 49%–76%），64% 的反应者反应持续时间≥6 个月。在队列 C 中，59% 的应答者的 ORR 为 61% (95% CI 44%–77%)，应答持续时间≥6 个月。结果在 Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique 登记的背景下进行评估，并在两个学术站点对美国电子健康记录进行图表审查，对有或没有 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗结果数据进行了表征。在 78 名先前接受过治疗的 BRAF 突变 NSCLC 患者中评估了 150 mg 每日两次达拉非尼的治疗效果，ORR 为 27% (95% CI 18%–38%)，证明单独使用达拉非尼是有活性的，但添加曲美替尼对于实现> 40%的ORR是必要的。常见的不良反应（≥20%）是发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

　　达拉非尼和曲美替尼的批准同时给药，为治疗罕见的非小细胞肺癌 (NSCLC) 亚群提供了一种新的治疗方案，并证明了在一个环境中有效治疗BRAF突变肿瘤的药物如何预测疗效并可以为在另一个环境中获得批准提供支持性证据。FDA 还批准了第一个用于同时评估多个可操作突变的下一代测序肿瘤学小组测试，这将有助于选择最佳的个性化治疗。该测试被证明可以准确可靠地选择具有BRAFV600E 突变的非小细胞肺癌患者，其中达拉非尼和曲美替尼治疗是最佳治疗方法。

　　研究 BRF113928 表明，达拉非尼是二线治疗BRAFV600E 阳性 NSCLC 的活性单药；然而，观察到的 27% (95% CI 18%–38%) 的 ORR 并不代表基于 18% 的置信区间下限的可用疗法的有意义的优势，这与报告的多西紫杉醇的 ORR 重叠（单独或与雷莫芦单抗联用）、培美曲塞或派姆单抗，它们是批准用于非小细胞肺癌二线治疗的药物。

　　相比之下，曲美替尼和达拉非尼的同时给药对 ORR 产生了很大的治疗效果（63%；95% CI 49%–76%），其中 64% 的患者的反应持续 6 个月或更长时间。与 FDA 批准的二线治疗相比，这代表了一个有意义的优势。同样，在未接受化疗的患者中，达拉非尼和曲美替尼的 ORR 61% (95% CI 44%–77%) 和反应持久性（59% 持续 ≥6 个月）也比铂类双药观察到的患者具有显着优势化疗。

　　使用从 IFCT 和美国 EHR 登记处获得的数据，在BRAFV600 突变 NSCLC自然史的背景下考虑了这些结果。注册数据存在局限性，因为临床医生的反应记录没有标准化，并且在BRAFV600 状态方面存在很大比例的缺失数据。然而，鉴于 IFCT 登记中包含的受试者数量非常多，分析包括足够的信息来表征携带BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者亚群对一线化疗的反应，并允许 FDA 得出结论BRAFV600 突变不能预测对标准治疗的更有利反应。

　　达拉非尼和曲美替尼同时给药的不良反应在黑色素瘤患者的研究中得到了很好的表征，在本次审查中没有发现新的不良反应。达拉非尼和曲美替尼同时给药的严重风险包括发生新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤、出血、间质性肺病、心肌病和严重的发热反应。常见的不良反应（发生率≥20%）为发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的 3-4 级不良反应 (≥20%) 是发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血和腹泻。与黑色素瘤患者相比，在 NSCLC 患者中观察到的低钠血症发生率更高，可能反映了潜在疾病或先前使用铂类化学疗法。FDA 得出结论认为，达拉非尼和曲美替尼联合给药的严重风险对于患者来说是可以接受的，因为所达到的总体反应率的幅度和持久性以及该疾病的不可治愈性质（如 5 年生存率所反映）低于 20%。

　　基于一线和二线治疗中 ORR 的大小，以及这些反应的持久性，FDA 确定观察到的治疗效果提供了有效性的实质性证据。在做出这一决定时，FDA 指出，持久的总体缓解率可能是对罕见、严重和危及生命的癌症（例如不可切除或转移性基底细胞癌或ROS-1阳性 NSCLC）患者直接临床获益的证据。其中有不令人满意的替代品。这种方法也得到 FDA 的一项荟萃分析的支持，该分析表明，在转移性 NSCLC 中，一种对 ORR 有很大影响的药物可能会大大改善 PFS。鉴于观察到的 ORR 的幅度和该 NSCLC 子集的罕见性，FDA 确定针对化疗对照进行随机试验以确定对 PFS 或 PFS 等事件发生时间终点的治疗效果是不可行的操作系统。

　　基于这一有利的效益风险评估，FDA 于 2017 年 6 月 22 日批准了达拉非尼和曲美替尼同时给药，用于治疗携带BRAFV600E 突变的转移性 NSCLC 患者。诺华公司同意一项上市后承诺，即对所有入选患者进行更长时间的随访，以更好地表征反应的持久性，因为 Kaplan-Meier 估计的反应持续时间的中位数要么不稳定，要么不可估计，并获得 OS 的初步估计在这个人群中。这些 OS 数据可用于为该患者群体中未来试验的设计提供信息。

　　达拉非尼和曲美替尼的同时给药产生了巨大的持久 ORR，这为罕见的遗传定义的转移性 NSCLC 患者亚组（即携带BRAFV600E 突变的患者）的有效性提供了实质性证据。这些结果以及观察到的安全性特征为达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E 突变 NSCLC 患者提供了有利的总体效益风险评估。微信扫描下方二维码了解更多：