厄洛替尼(Erlotinib)在患者中的眼部和肝胆肾脏疾病

　　厄洛替尼（Erlotinib）是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC)。皮疹和腹泻是接受厄洛替尼的患者众所周知且常见的不良事件，而其他不良事件，包括眼睛、肝脏或肾脏疾病尚未得到充分评估。这项荟萃分析旨在评估厄洛替尼对 NSCLC 癌症患者的眼部、肝胆和肾脏毒性。

　　方法

　　总共评估了 60 项研究，并使用荟萃分析对纳入研究的结果进行了定量整合。估计了眼部、肝胆（丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 和胆红素升高；其他肝脏不良事件）和肾脏不良事件的发生率。此外，比较了厄洛替尼（Erlotinib）治疗组和对照组（安慰剂或其他治疗）的眼部疾病和 ALT 升高。该研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库 (PROSPERO) CRD42018093758 中注册。

　　结果

　　眼部疾病的总发病率为 3.30%（95% 置信区间 [CI] 2.20%–5.00%）。ALT升高、胆红素升高和其他肝胆疾病的发生率为6.40%（95% CI 3.90%–10.4%）、3.80%（95% CI 2.30%–6.10%）和1.00%（95% 0.60%–1.80） ％）， 分别。肾脏疾病的发生率为 3.10% (95% CI 1.90%–5.00%)。与对照组相比，厄洛替尼治疗组的眼部毒性风险显着增加（风险比 = 2.91；95% CI 1.70-4.98）。ALT升高在两组之间没有显着差异。

　　结论

　　根据结果，应建议对接受厄洛替尼（Erlotinib）的患者仔细监测眼部毒性，并建议对有肝脏相关危险因素的患者进行更密切的肝毒性监测。

　　这项荟萃分析旨在评估厄洛替尼（Erlotinib）对 EGFR 阳性 NSCLC 患者的眼睛、肝胆和肾脏毒性。本荟萃分析定量整合了报告的临床研究的不一致结果。

　　在目前的荟萃分析中，由于与 II、III 和 IV 期研究的剂量方案不同，I 期研究未被纳入。原因是厄洛替尼（Erlotinib）的剂量方案是评估厄洛替尼毒性的高度关联因素。在 I 期研究中，与厄洛替尼相关的最常见毒性也是剂量依赖性皮疹和腹泻，在纳入的 II、III 或 IV 期研究中也观察到类似的情况。其他报告的不良事件包括较少观察到的粘膜炎、恶心、呕吐和头痛。

　　根据批准的厄洛替尼（Erlotinib）药物信息，警告和注意事项被描述为肺毒性、肾功能衰竭、肝毒性、心血管事件和眼部疾病。这些不良事件不太常见，但大多是严重的。更大的问题是信息仍然不足以进行有效的监测和研究。因此，目前的荟萃分析是厄洛替尼治疗的一种有意义且有用的方法。

　　首先，在厄洛替尼（Erlotinib）引起的眼部疾病发生率的荟萃分析中，NSCLC 癌症患者的总发生率为 3.30%，3-4 级疾病的发生率为 0.40%。与对照组相比，厄洛替尼组的眼部毒性风险显着升高。EGFR 存在于眼睛（角膜和结膜上皮细胞）中，也在皮脂腺和毛囊鞘中表达。上述组织中的EGFR在调节细胞增殖、凋亡和分化方面发挥着重要作用。而厄洛替尼作为一种 EGFR 抑制剂，会干扰 EGFR 的调节机制，并且眼部毒性被认为与 EGFR 抑制有关。厄洛替尼引起的眼部疾病可以通过停止治疗得到缓解，但有些病例可能更严重，表现为晚期或不可逆的疾病。因此，应考虑对所有接受厄洛替尼治疗的患者进行与眼部疾病相关的定期随访，以进行预防、早期诊断和治疗。

　　其次，在厄洛替尼（Erlotinib）引起的肝胆疾病发生率评估中，ALT和胆红素升高的总体发生率分别为6.40%和3.80%。但是，与对照组相比，厄洛替尼组的肝胆毒性风险并未显着增加。据报道，在超过 400,000 名接受厄洛替尼治疗的 NSCLC 患者的上市后数据中，肝功能检查异常是常见的（1% 至 10%）不良事件。这些事件主要是轻度至中度、短暂的或与肝转移有关。目前的荟萃分析和上市后数据同样表明，经常观察到 ALT 或胆红素升高，但不是厄洛替尼（Erlotinib）治疗所必需的关键毒性。然而，厄洛替尼诱导的肝毒性可能会因患者可能具有的其他风险或特征而增加。最近的一项回顾性研究表明，同时使用 CYP3A4 诱导剂和 H2 拮抗剂/PPI、肝转移和年龄≥65 岁是厄洛替尼诱导的肝毒性的危险因素。因此，对于具有上述这些风险因素的患者，应持续推荐厄洛替尼肝胆毒性的监测策略。

　　最后，评估了肾脏疾病的总体发病率。厄洛替尼（Erlotinib）的肾脏相关毒性尚未得到广泛研究，因为厄洛替尼主要通过肝脏中的 CYP3A4、CYP1A1 和 CYP1A2 代谢。肾功能衰竭患者的安全问题很少见报道，但一项药代动力学研究表明，厄洛替尼几乎不受 NSCLC 和慢性肾功能衰竭患者的肾功能和血液透析的影响。关于这一点，一项实验室研究报告了有趣的结果，即厄洛替尼（Erlotinib）保留了肾功能并防止了肾病大鼠的盐潴留。另一项实验室研究报告了类似的结论，即厄洛替尼减缓了残肾大鼠慢性肾病的进展。进一步的临床研究有望为这个问题提供答案。

　　我们检查了厄洛替尼（Erlotinib）引起的 NSCLC 患者眼部、肝胆和肾脏疾病的总体发病率。根据结果，应建议对接受厄洛替尼的患者进行仔细监测眼部毒性，并建议对有肝毒性相关危险因素的患者进行密切监测，包括肝功能检查。

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