中低剂量乐卫玛/仑伐替尼治疗甲状腺未分化癌高效安全

　　我们报告了两例甲状腺未分化癌 (ATC) 病例，它们对 14 mg乐卫玛/仑伐替尼的治疗反应非常好。一名 ATC IVB 期的 73 岁男性接受了近乎全甲状腺切除术，病理残余组织对药物治疗表现出快速和部分反应。9个月后患者出现脑部单一转移，但在接受神经外科手术完全切除病灶后因支气管肺炎死亡。一名患有 ATC IV 期的 74 岁女性接受了手术，在使用该药物进行新辅助治疗后接受了近乎全甲状腺切除术，并在手术治疗后继续进行。她的局部疾病和远处转移部分缓解，持续了 14 个月。4个月后，她因癌症进展而去世。

　　ATC是人类最恶性的实体瘤之一。预后通常很差，以至于没有任何关于治疗的真正指南，尽管手术干预通常被认为是第一线治疗。它可以有一个减瘤的目标，或者很少在不太晚期的病例中提供激进的可能性，有时手术治疗可以在尝试新辅助药物治疗之后进行。单独或联合EBR的药物治疗类型仍然是一个有待讨论的问题，在药物治疗中，一些已获批用于碘难治性分化型甲状腺癌的MTK抑制剂引起了人们的兴趣。其中，已知乐卫玛/仑伐替尼针对FGR 1、2、3、4；VEGFR 1、2、3；PDGFRb；RET和c-Kit，已成功应用于碘难治性甲状腺癌。仑伐替尼也于 2015 年在日本被批准用于治疗 ATC，现在有几篇关于这种药物的报道。然而，在 IVB 和 IVC 的晚期阶段，如我们的案例一样，PFS 和 OS 通常很差。各种已发表的论文显示 PFS 和 OS 的中位数分别为 4.0 至4.2、5个月和 7.4 至 10.6 个月。最好的结果似乎是 II 期研究的结果。然而，在这项研究中，只有 24% 的病例出现部分反应，17 名患者中只有 4 名能够完成研究，要么是因为他们没有表现出反应，要么是因为他们对治疗产生了严重的副作用初始剂量为 24 mg。在最后一项研究中，入选的患者的入选标准是，他们预计在第一次服用乐卫玛/仑伐替尼后至少能存活 8 周或更长时间，因此我们还必须假设他们的临床状况没有那么糟糕。所有患者的阶段都在 IVA 和 IVC 之间，但没有报告哪些病例能够完成研究并显示出最好的结果。

　　我们的案例为推测提供了有趣的观点。在我们的第一个案例中，我们的 PFS 为 8 个月，并且疾病复发在大脑中。没有关于乐卫玛/仑伐替尼穿过血脑屏障的数据，但关于其他 MTK 抑制剂，我们可以假设在大脑中的转移减少，因此在这个水平上的浓度和活性降低。另一方面，身体其他部位没有局部复发。相反，仑伐替尼似乎发挥了非常好的局部控制，因为 CT/PET 显示颈部 FDG 摄取非常显着减少。总生存期为 10.2 个月，但如果患者没有因支气管肺炎去世，可能会更长，因为可能是免疫抑制治疗，因为神经外科干预完全消除了转移灶。考虑到分期和一般临床情况，第二个病例似乎更令人惊讶。我们的 PFS 为 14 个月，OS 为 18 个月，部分缓解非常接近完全缓解。两名患者都很好地耐受了 14 毫克的起始剂量。

　　最初的推测可能是，在各种 MTK 级联调节的复杂机制中，可能存在一个特定的、最有效的剂量，超过该剂量会发生钩子效应，疗效可能会降低。尽管体外数据显示乐卫玛/仑伐替尼对 ATC 细胞的影响是剂量依赖性的，事实上，没有研究报告是否可能存在类似这种增加剂量的药物的钩子效应。如果我们分析文献中报告的所有病例，我们发现只有两个病例在晚期和 PFS（9.0 和 27.9 个月）方面具有可比性；同样在这些系列中，一些患者接受了 14 毫克的药物治疗，以逐渐减少药物剂量，但不幸的是，在那篇论文中没有具体说明这两个病例的治疗剂量。

　　我们还可以推测，在我们的案例中，我们享受了如此好的反应，因为乐卫玛/仑伐替尼的剂量不是很高，因此患者耐受性很好，他们可以继续没有重要的副作用，因为副作用与口服有关剂量。然而，反应不仅持久，而且快速，显示出 14 mg lenvatinib 的强大活性。关于第一个假设，即这种中间剂量可能对 ATC 产生某些特殊活性，体外研究将有助于显示药物的剂量/活性曲线。如前所述，一些研究表明存在剂量依赖性活性。然而，必须研究更高的浓度，尽管我们必须记住，对 ATC 细胞的体外研究不能代表体内的现实，因为 lenvatinib 也通过血管内皮生长因子对血管发挥基本作用。

　　关于分子分析，我们的数据似乎没有显示任何特殊的预测突变以获得更好的反应。

　　总之，在我们使用乐卫玛/仑伐替尼治疗的两个连续病例中，我们使用 14 mg 获得了非常好的反应。应鼓励进一步的体外研究和临床试验以使用低于标准 24 mg 剂量的剂量在 ATC 中测试乐卫玛/仑伐替尼。从实际的角度来看，我们可以建议尝试使用这个特定剂量（14 mg）作为此类危重 ATC 患者的起始剂量，因为该药物有效，起效快，并且副作用较小频繁且更易于管理。

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