高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗软脑膜转移患者

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 中软脑膜转移 (LM) 的有效治疗选择很少。本研究评估了高剂量吉非替尼（Gefitinib）在携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 系统反应的 NSCLC LM 患者中的可行性。

　　方法

　　这一新型吉非替尼（Gefitinib）给药方案的 I 期开放标签试验采用 3+3 设计。符合条件的患有 LM 的 NSCLC 患者具有已知的EGFR突变和/或先前对 EGFR-TKI 的反应。患者交替使用 2 周的每日大剂量吉非替尼（剂量水平：750 mg、1000 mg、1250 mg）和 2 周的维持治疗（每日 500 mg）。主要终点是安全性和毒性。次要终点包括总生存期 (OS)、神经系统无进展生存期、放射学反应和脑脊液 (CSF) 中的细胞学反应。

　　结果

　　七名患者接受了治疗：3 名 750 mg 剂量水平，4 名 1000 mg 剂量水平。在 750 mg 剂量水平下没有 DLT，在 1000 mg 剂量水平下没有 DLT（中毒性表皮坏死松解症）。该研究因应计缓慢而关闭。中位神经学 PFS 为 2.3 个月（范围 1.6-4.0 个月）；中位 OS 为 3.5 个月（范围 1.6-5.1 个月）。虽然没有放射学记录的 LM 疾病缓解，但有 4 名患者的神经系统症状有所改善。一名患者清除了 CSF 中的 NSCLC 细胞，而另外 2 名患者的 CSF 中恶性细胞减少。

　　结论

　　尽管 MTD 由于积累缓慢而未定义，但本研究提供了有关高剂量吉非替尼（Gefitinib）作为适度缓解 LM 和已知EGFR突变的 NSCLC 患者的治疗选择的耐受性和 CSF 渗透性的重要信息。

　　软脑膜转移通常是肺癌患者的一个严重发现，没有持续有效的治疗选择。此外，在接受 EGFR-TKI 治疗的EGFR突变患者中，这个问题可能会变得越来越普遍。首先，与EGFR野生型患者相比，这些患者的总生存期往往更长，从而使他们有更长的时间发展为中枢神经系统的转移：最初接受EGFR突变治疗的患者的中位生存期EGFR-TKI 超过 24 个月，而野生型患者的总生存期通常不到一年。此外，有证据表明接受 EGFR-TKI 治疗的患者发生 LM 风险增加的趋势。在一项比较一线 EGFR-TKI 与化疗患者中枢神经系统进展风险的回顾性研究中，EGFR-TKI 组 24 个月时 LM 的精算风险为 10%，而化疗组为 6%组。一个单独的回顾性病例系列发现，9% 的EGFR突变肿瘤和脑转移患者会继续发展为软脑膜转移。因此，虽然这似乎是一个狭窄的人群，但该患者队列的任何潜在治疗选择都将是一个重要的进步。

　　在这项试验中，我们评估了大剂量吉非替尼（Gefitinib）的使用，每天给予 2 周，然后进行为期 2 周的 500 毫克/天的低剂量治疗。由于试验积累缓慢，该吉非替尼（Gefitinib）给药方案的最大耐受剂量 (MTD) 尚未完全确定；特别是在已知EGFR的患者中发展软脑膜转移的狭窄资格要求突变限制了可用的招募池，但已经生成了药代动力学和安全性数据。首先，当以交替方式（高剂量 2 周，低剂量 2 周）给予吉非替尼时，缓慢累积阻止正式定义 MTD，但 750 mg 剂量水平耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性，客观改善是在那个剂量水平上看到。其次，在 750 mg 和 1000 mg 剂量水平下，吉非替尼以 14.7 – 143.1 nM 的浓度持续渗透到 CSF 中，接近已知的吉非替尼在EGFR突变细胞系中的 IC50 (40 nM) 。虽然在 1000 mg 剂量水平治疗的四名患者中有一名确实出现了剂量限制性毒性，但该队列的进一步扩展因应计缓慢而受阻。将来，对每位患者进行多次采样将有助于了解 PK 曲线的任何时间依赖性变化。EGFR TKI 系统性疾病的休息时间也没有被记录下来，这可能是未来研究评估反应的一个重要变量。

　　最后，七名患者中有四名在治疗后临床症状有所改善，三名患者的脑脊液中恶性细胞减少。虽然生存期改善有限，但该试验的总体中位生存期（3.5 个月）并不像先前肺癌 LM 患者系列报道的结果那样惨淡。然而，小样本量限制了广泛的推广，需要更多的研究来充分评估替代给药方案的价值。

　　在没有其他有效的 LM 治疗选择的情况下，临床上可使用吉非替尼（Gefitinib）的国家的医生考虑对 LM 的 NSCLC 患者使用高剂量吉非替尼，每天 750 mg 连续 14 天，随后 500 mg 连续 14 天是合理的和一个已知的致敏EGFR突变。先前的尸检表明，这些患者的 CNS 转移灶通常对 EGFR-TKI 治疗仍然敏感，并且这项研究表明，在这种剂量和方案下，能够始终如一地达到足够的吉非替尼 CSF 浓度。总的来说，目前的研究和其他已发表的报告表明高剂量 EGFR-TKI （如吉非替尼和厄洛替尼）的策略可以达到足够的 CSF 浓度，以有效治疗软脑膜转移的其他不祥发展。在吉非替尼尚未商业化的地方，脉冲高剂量厄洛替尼已在临床上进行了研究，可能是一种替代考虑。

　　随着EGFR突变检测的应用越来越广泛，越来越多的突变阳性患者被识别并接受 EGFR-TKI 治疗，这一人群中的软脑膜转移可能成为一个更重要的临床问题。展望未来，确定软脑膜转移的反应是否可能与峰值而不是稳态浓度、曲线下面积或脑脊液隔室中细胞的特定基因型/表型更相关，这将是一件有趣的事情。可能会出现耐药机制，包括新的突变或克隆选择等等。应考虑对这些策略进行进一步研究，以对抗或预防肿瘤EGFR初始致敏突变患者中枢神经系统疾病的发展。

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