标准剂量奥希替尼(AZD9291)治疗脑膜转移患者

　　奥希替尼（AZD9291）在临床前数据和 160 mg 临床研究中显示出对难治性软脑膜转移瘤 (LM) 的良好疗效，但标准 80 mg 剂量的数据有限。

　　方法：

　　纳入经典表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 失败后疑似 LM 的 T790M 阳性患者。

　　结果：

　　我们调查了 13 名患者（5 名确定的和 8 名可能的 LM 病例）。在中枢神经系统 (CNS) 内外 T790M 的 5 例确诊病例中，奥希替尼对两种病变均有效，脑脊液 (CSF) 清除癌细胞和敏感/T790M 突变。在三个明确的 CNS 外 T790M 病例中，没有 CSF T790M，癌细胞和 CSF 中的敏感突变在奥希替尼开始后持续存在。所有 13 名患者的中位无进展生存期为 7.2 个月。尽管体力状况不佳，但奥希替尼总体耐受性良好，但一名患者证实存在间质性肺病（2 级）。基于来自 13 名患者的 25 个样本，奥希替尼 CSF 渗透率为 2.5±0.3%。

　　结论：

　　奥希替尼（AZD9291） 80 mg 是经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的有用治疗选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。

　　我们的研究表明标准剂量奥希替尼（AZD9291）（80 mg）对 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患者的难治性 LM 的疗效和安全性。它在两个 CSF T790M 阳性确诊病例中特别有效，并且在响应持续期间证实了癌细胞和敏感/T790M 突变的 CSF 清除。相反，在 3 例 CSF T790M 阴性确诊病例中，开始使用奥希替尼后，CSF 癌细胞和敏感突变仍然持续阳性。杨等人显示了高剂量（160 mg）奥希替尼对 CSF T790M 阳性患者难治性 LM 的疗效。值得注意的是，CSF 清除仅在他们研究的两名 CSF T790M 阳性患者中得到证实。这些结果表明奥希替尼在 CSF T790M 阳性患者中的疗效更佳。

　　观察到一个 ILD（2 级），但尽管 LM 的 体能状态（ PS）人群较差，但奥希替尼通常是安全的。尽管阿法替尼和大剂量厄洛替尼对难治性 LM 可能有效，但它们的毒性可能不适用于伴有 LM 的不良体能状态（ PS）。在三个 CSF T790M 阴性确诊病例中的两个中，奥希替尼可以控制疾病约 5 个月，并且在没有 CSF 清除的情况下具有良好的耐受性。因此，对于患有 LM 的体能状态（ PS）较差的患者，奥希替尼可能是一个合适的选择。

　　我们的研究结果估计奥希替尼（AZD9291）脑脊液渗透率为 2.5±0.3%。EGFR-TKI 渗透性差是中枢神经系统“药代动力学失败”的主要原因。据报道，经典 EGFR-TKI 的脑脊液渗透率为 0.7-2.8%。其中，厄洛替尼对难治性LM有效。我们研究中奥希替尼的脑脊液渗透率与厄洛替尼相当。从药代动力学的角度来看，奥希替尼可能是 LM 的合理选择。

　　我们的研究有一些局限性。首先，样本量小。然而，对难治性 LM 患者进行大规模研究是极其困难的。事实上，只有少数病例报告已发表。其次，我们不能直接将 160 mg 临床试验数据与我们的 80 mg 结果进行比较。先前的奥希替尼（AZD9291） 160 mg 试验估计 CSF 渗透率更高 (16%) 比我们的结果，并且向 CNS 输送更高的剂量可能会更好。然而，奥希替尼 160 mg 在临床实践中不可用，其渗透率基于不同的定义。尽管之前的研究使用了相同的方法 (LC-MS/MS)，并显示出相似的脑脊液和血浆奥希替尼浓度，他们的研究假设血浆游离奥希替尼的比例为 5.3%，并采用血浆游离奥希替尼作为分母。我们决定包括所有血浆奥希替尼，因为没有准确的血浆游离奥希替尼测量可用。该剂量有效且安全；23 名患者中有 10 名表现出放射学改善，所有 AE 均为 1/2 级，除了他们研究中的 1 例 3 级腹泻和恶心，这与我们的研究结果相当。

　　总之，与经典 EGFR-TKI 相比，80 mg 的奥希替尼（AZD9291）具有相似或更高的 CSF 渗透率，并且是 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患者经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的显着治疗选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。需要进一步的研究来评估标准剂量奥希替尼对难治性 LM 的临床疗效。微信扫描下方二维码了解更多：