AML与维奈托克venetoclax的联合临床研究

　　一项 Ib/II 期临床研究评估了 维奈托克（venetoclax）与 LDAC 联合治疗新诊断的 AML 不适合强化治疗的老年人。共有 82 名患者接受了 20 mg/m2的阿糖胞苷治疗。/每天一次，持续 10 天，使用 维奈托克600 毫克，每天一次，持续 28 天。维奈托克在第一个周期的 5 天加速阶段给药。32% 的患者的细胞遗传学风险较低，49% 的患者患有继发性 AML，60% 的患者曾接触过 HMA。该疗法耐受性良好，最常见的 3 级不良事件是血细胞减少和感染。仅报告了两例实验室级 3 肿瘤溶解综合征。CR/CRi 率为 54%，中位反应时间为 1.4 个周期，流式细胞仪检测的最小残留病 (MRD) 阴性率为 32% (<10-3)。新发患者的反应率更高AML，CR/CRi 率为 71%，反应持续时间 (DOR) 为 11.6 个月；继发性 AML 患者的相应结果分别为 35% 和 8.1 个月。NPM1 或 IDH1/2 突变的患者反应最大，CR/CRi 率分别为 89% 和 72%，而 TP53 或 FLT3 突变的患者为 30% 和 44%。总体而言，中位 OS 为 10.1 个月，估计 1 年 OS 为 27%。

　　在一项多中心 Ib 期研究中，维奈托克与 HMA 疗法、地西他滨或阿扎胞苷联合用于新诊断为 AML 且无法接受强化治疗的老年患者中进行了测试。三种 维奈托克剂量水平分别为 400 mg、800 mg 和 1200 mg 进行了探索，并且由于最佳的安全性和有效性配置文件，400 mg 和 800 mg 队列在剂量扩展队列中进行了进一步测试。总体而言，共有 174 名患者入组，中位年龄为 74 岁（范围 65-86 岁）。该队列中存在的突变包括 TP53（25% 的患者）、FLT3（12%）、IDH1/2（24%）和 NPM1（16%）。25% 有继发性 AML，49% 有不良细胞遗传学。在扩展阶段，患者被随机分配接受 维奈托克400 mg 或 800 mg 联合 20 mg/m2地西他滨5 天或阿扎胞苷 75 mg/m2每 28 天持续 7 天。治疗耐受性良好，最常见的副作用是任何级别的恶心 (58%)、便秘 (52%)、中性粒细胞减少 (31%) 和腹泻 (47%)，最常见的 3-4 级不良事件是感染(45%)、肺炎 (18%)、真菌感染 (8%) 和败血症 (10%)。尽管如此，30 天早期死亡率很低（3%），并且没有报告肿瘤溶解综合征病例。中位随访时间为 15 个月，总体 CR/CRi 率为 68%，中位缓解时间为 1.2 个周期，流式细胞仪检测 MRD 阴性率为 29%。在 维奈托克400 mg 和 800 mg 组之间没有观察到反应率差异（p=0.35）。总体而言，21 名患者进行了 HSCT，70% 的患者停止了治疗。

　　所有亚组均出现缓解，肿瘤表达突变 IDH1/2、NPM1 或 FLT3 的患者的缓解率较高，CR/CRi 率分别为 71%、91% 和 72%，高于肿瘤表达突变的患者。 TP53 突变（CR/CRi 率 47%）。IDH1/2 或 NPM1 突变患者的反应是持久的，未达到 DOR；FLT3 突变患者的 DOR 为 11 个月，而 TP53 突变患者的 DOR 则短得多，为 5.6 个月。多变量分析证实，与野生型 NPM1 相比，NPM1 突变是有利结果的预测因子 (p=.049)。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 和 OS 分别为 13.1 个月和 17.5 个月，阿扎胞苷和维奈托克 400 mg 亚组未达到 DOR 和 OS。

　　总之，维奈托克与低剂量阿糖胞苷或 HMA 联合的研究表明，与历史 10-20% 的 CR/CRi 率和LDAC 5-7 个月，HMA 6-10 个月。基于这些结果，维奈托克于 2018 年 11 月被 FDA 批准与 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）或低剂量阿糖胞苷联合用于新诊断的 AML 或不适合 75 岁及以上成人强化化疗的 AML。两种组合（维奈托克400 mg 与阿扎胞苷联用；维奈托克600 mg 与低剂量阿糖胞苷联用）目前正在针对不适合强化治疗的老年患者新诊断的 AML 进行确定性随机 III 期研究，其中 OS 为一个首要目标。更多详情可咨询下方微信。