来那替尼/奈拉替尼治疗HER2阳性乳腺癌的软脑膜转移

　　由于缺乏有效的治疗和较差的生存率，软脑膜转移代表了未满足的需求。正如 TBCRC 和 NALA 试验所报告的那样，酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（奈拉替尼）已显示出对 HER2 阳性乳腺癌脑转移瘤的有希望的活性，因此表明与卡培他滨相关时在软脑膜转移瘤中也具有潜在活性。该研究的目的是研究来那替尼联合卡培他滨治疗多线治疗失败的重度预处理乳腺癌患者的软脑膜转移的疗效和耐受性。主要终点是 6 个月的总生存期和颅内无进展生存期。次要终点是每 8 周进行一次全 CNS MRI 评估的反应、神经系统改善和安全性。我们在 6 名患者 (60%) 中获得了 10 个月的中位总生存期、4 个月的颅内无进展生存期、神经系统改善和持续 6.5 个月的 MRI 疾病稳定。这些初步研究结果表明这种治疗在 HER2 阳性乳腺癌 LM 中的潜在活性，需要在更大的数据集中进一步研究。

　　软脑膜转移是 HER2 阳性乳腺癌的一种神经系统并发症，预后不良，治疗选择有限。本研究评估了来那替尼（奈拉替尼）与卡培他滨联合治疗 10 名来自 HER2 阳性 BC 的 LM 患者在多线治疗（包括基于曲妥珠单抗的治疗）失败后的疗效，并与历史上的一项研究进行了比较。对照组10例。方法：纳入组织学诊断为原发性 HER2 阳性 BC（扩增或突变）和新诊断为 LM 的年龄≥ 18 岁的患者。接受或未接受放射治疗的 BM 以及先前的化疗、激素治疗或单克隆 HER2 靶向抗体或抗体-药物偶联物的共存是允许的，但拉帕替尼除外。结果：6 个月 OS 为 60%，中位 OS 为 10 个月（95% CI：2.00-17.0）。三个月颅内 PFS 为 60%，中位颅内 PFS 为 4.0 个月。在 70% 的患者中观察到神经系统获益，神经系统反应的中位持续时间为 6.5 个月。最好的放射学反应是 60% 患者的疾病稳定。结论：这个小系列表明，来那替尼和卡培他滨的组合是一种安全的治疗 LM 的治疗方法，来自经过大量预处理的 HER2 阳性 BC，在一些患者中具有临床疗效，值得在更大的研究中进行研究。

　　随着单克隆 HER2 靶向抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）以及抗体-药物偶联物（如曲妥珠单抗 emtansine 和曲妥珠单抗 deruxtecan）的广泛使用，HER2 阳性 BC 患者的全身疾病控制和生存率显着提高。_然而，由于抗 HER2 治疗耐药性的发展，加上单克隆抗体难以通过 BBB 和血-脑脊液屏障，越来越多的患者在多线治疗失败后复发到软脑膜。与大脑相比，软脑膜空间侵入的不同途径，以及肿瘤细胞与不同微环境的相互作用，似乎是寻找有效治疗方法的另一个障碍。由于 LM 通常是经过大量预处理的 BC 的晚期神经系统并发症，发生在体能状态较差且预后数周的患者中，因此过去不允许参加临床试验，从而限制了对许多药物活性的了解。

　　据我们所知，这是第一项研究来那替尼（奈拉替尼）和卡培他滨在 HER2 阳性 BC 的 LM 中的关联。历史系列分析了鞘内治疗的作用，包括甲氨蝶呤 (MTX)、脂质体阿糖胞苷和 thioTEPA，在来自混合原发性肿瘤组织学（包括 BC）的 LM 中，并报告了 20%–55% 患者的放射学反应 ，OS 为 3.5-7.6 个月。至于鞘内治疗后的神经系统益处，Boogerd 等人报告 59% 的患者有改善，而格罗斯曼等人没有发现任何显着的神经学优势，因为 75% 在鞘内治疗开始后 8 周内神经系统恶化。

　　我们对照组患者的结果与历史对照的结果一致，并突出了鞘内治疗单独或与放射治疗在神经系统益处和疾病控制方面的有限影响。然而，我们强调接受来那替尼加卡培他滨的患者与回顾性对照组的患者之间的比较仅仅强化了存在需要在前瞻性试验中全面评估的组合疗效信号的建议。基于我们研究中获得的神经学结果、放射学反应率和 OS，再加上越来越多的靶向治疗来控制颅外疾病，我们可能认为鞘内细胞毒化疗在未来不会广泛应用于日常临床实践。相反，鞘内途径可以提高单克隆 HER2 靶向抗体曲妥珠单抗的脑脊液浓度。在这方面，据报道鞘内曲妥珠单抗可使 CSF 浓度比静脉内给药高 49-420 倍。博诺等人报告了 11 名患者中 68.8% 的显着临床改善，而无需担心耐受性。同样，Figura 等人表明，与鞘内注射 MTX/硫代三苯胺相比（分别为 18% 和 10%），当与全身治疗相关时，鞘内注射曲妥珠单抗可延长 6 个月的 PFS（44%）和 12 个月的 OS（54%） .最后，最近一项关于鞘内曲妥珠单抗单独（20 名患者）或联合全身治疗（37 名患者）活性的荟萃分析显示，55.0% 的患者临床改善，14% 的疾病稳定，中位 PFS 和 OS 为 5.2个月和 13.2 个月，分别 。Figura 研究的结果与我们的研究相似，Zagouri 荟萃分析的数据在 PFS 和 OS 方面略优于我们的队列，表明鞘内曲妥珠单抗可能是有效和安全的。然而，可能会引起一些担忧，即在接受过大量预处理且神经系统症状严重的患者中进行多次腰椎穿刺的可行性。首先，腰椎穿刺可能会导致一些不适和局部疼痛，尤其是在脊柱侧弯、严重关节病或背部/神经根疼痛需要多次尝试时。其次，鞘内注射化合物只能穿透软脑膜 2-3 mm，因此首选用于线性软脑膜病变的患者，而对结节性或大块疾病的活性有限。而且，带有 Ommaya 水库的脑室内路径被用作替代路径，但该装置的管理可能很困难，并且需要小心处理以避免阻塞和感染。

　　在这项研究中，与来那替尼（奈拉替尼）和卡培他滨联合治疗 HER2 阳性 BC 的 LM 患者显示出颅内和颅外活性，与历史对照组相比，可带来神经系统益处和延长 OS。尽管此处提供的数据令人鼓舞，但我们的结论必然会因研究规模较小而有所缓和，应被解释为可能存在疗效信号的初步建议，但需要未来的前瞻性研究在更大的队列中验证这些结果的患者。此外，临床试验中正在研究用脑脊液液体活检监测疾病反应，这可能有助于更好地解释神经影像学检查结果。

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