帕博西尼(Palbociclib)在癌症治疗中的安全性和有效性

　　帕博西尼（Palbociclib）是一种小分子、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂，可防止视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白的磷酸化并抑制细胞周期从 G1 期进展到 S 期。我们进行了这项荟萃分析，以通过临床试验评估帕博西尼在癌症患者中的安全性和有效性。

　　方法

　　在 PubMed 和 EMBASE 中搜索了符合条件的研究。提取≥3级和全级（1-5）的不良事件（AE）以计算事件发生率。计算具有 95% 置信区间 (CI) 的优势比 (OR) 以估计帕博西尼（Palbociclib）在内分泌治疗联合研究中的安全性。当同质性较低（I2≤ 50%）时，使用固定效应模型。当异质性显着（I2> 50%）时采用随机效应模型。对于疗效终点，提取和分析无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的风险比（HR）和95% CI。

　　结果

　　确定了代表 1534 名患者的九项临床试验。在接受帕博西尼（Palbociclib）治疗的患者中，最常观察到的全级别不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少症（事件发生率：68.1%）、白细胞减少症（51.7%）、疲劳（35.9%）、贫血（34.7%）和血小板减少症（30.9%） ）。最常见的 3 级或以上毒性是中性粒细胞减少症 (51.6%)、白细胞减少症 (29.4%) 和血小板减少症 (7.5%)。帕博西尼（Palbociclib）组的血液学不良事件发生率较高。对生存结果的汇总分析表明，帕博西尼（Palbociclib）在乳腺癌和 Rb 阳性肿瘤中产生了临床益处。更具体地说，帕博西尼（Palbociclib）与治疗 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的 PFS 显着改善相关。

　　结论

　　在接受帕博西尼（Palbociclib）治疗的癌症患者中，血液学不良事件很常见。由于帕博西尼产生较高的 PFS 率和较低的严重并发症发生率，因此它可以成为治疗 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的一种有前途的新型靶向治疗药物。

　　我们的分析汇总了涉及 1534 名患者的 9 项临床试验的数据。基于安全性和有效性分析，我们提供了关于帕博西尼（Palbociclib）在 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中的有益作用以及 palbociclib 在 Rb 阳性生殖细胞肿瘤和 Rb 阳性脂肪肉瘤中的潜在价值的证据。

　　由于特异性差导致的严重不良反应通常会限制肿瘤学的潜在治疗价值。我们的结果表明，使用含帕博西尼方案的组有更多的不良反应，但均保持在预期参数范围内，同时毒性相对可控。在单药试验中，在接受 palbociclib 治疗的患者中，最常观察到的全级别不良事件是中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、血小板减少和恶心。最常见的 3 级或以上毒性是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。OR > 2 被认为是具有强临床价值的标准。根据 OR 值，在三项内分泌治疗联合试验中，中性粒细胞减少症在 palbociclib 方案患者中的发生率较高。帕博西尼的不良事件与 CDK 4/6 抑制剂相关，因为帕博西尼（Palbociclib）抑制细胞从 G1 期到 S 期进展的上游靶标没有特异性，这表明服用 palbociclib 的患者应严格监测和管理预防药物或剂量减少。

　　帕博西尼（Palbociclib）组的血液学不良事件发生率较高。帕博西尼相关血液学毒性的潜在机制可能与骨髓抑制有关，这可能是由于 CDK 4/6 靶向抑制作用所致。On-target 是指由感兴趣的目标的夸大和不良药理作用引起的不良反应。目前，已发现骨髓造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 需要 CDK 4/6 的活性才能增殖。由于这种 CDK 4/6 抑制剂的敏感性差，它会抑制 HSPC 并引起血液学不良事件。此外，CDK 4/6抑制剂诱导的骨髓抑制常常导致剂量减少，从而影响疗效。我们的结果还表明，由于副作用最常见的事件是周期延迟、剂量中断和剂量减少，这可能会影响疗效。为了最大限度地减少骨髓抑制作用和相关并发症，目前的治疗方法依赖于次优的生长因子并且美国食品和药物管理局已批准用于抗肿瘤治疗诱导的骨髓抑制的药物，例如用于中性粒细胞减少症的非格司亭。

　　在疗效方面，在治疗方案中加入帕博西尼（Palbociclib）可带来无进展获益。由于 CDK 4/6 可以通过磷酸化 Rb 蛋白促进细胞周期从 G1 期进入 S 期，因此 palbociclib 抑制 CDK 4/CDK 6 因此导致肿瘤生长受限。特别是 CDK 4/6 抑制剂 palbociclib 在 ER 阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌中显示出高活性，这可能是由于对 CDK 4/6 的抑制。Cyclin D1 通过与 CDK 4/6 偶联以促进细胞周期，对乳腺癌的形成至关重要。与 ER-α 亚基结合驱动细胞周期蛋白 D1 转录。通过抑制 CDK 4/6，palbociclib 对治疗 ER 阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌具有积极作用。我们的分析表明，palbociclib 有益于延长 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者的 PFS。三项随机对照试验均表明人们可以从 palbociclib 中获得临床益处。一项双盲 III 期试验纳入了在先前内分泌治疗期间复发或进展的乳腺癌患者。结果显示中位 PFS 从 4.6 个月（安慰剂-氟维司群）延长至 9.5 个月（palbociclib 125 mg 每日口服氟维司群组；HR：0.46 95% CI：0.36-0.59）。此外，在另一项 II 期多中心开放标签随机研究中，结果表明，palbociclib-来曲唑组（每天 125 mg）的中位 PFS 为 20.2 个月，而来曲唑组为 10.2 个月（HR：0.488，95% CI：0.319-0.748），一项 III 期研究表明中位 PFS 从安慰剂-来曲唑组的 14.5 个月增加到 palbociclib-来曲唑组的 24.8 个月（每天 125 mg；HR：0.58，95% CI：0.46-0.72）。这些 RCT 中中位 PFS 的差异可能与不同的患者样本、治疗前疾病和治疗方案有关。A 期 II，单臂试验帕博西尼的研究还表明，单药在激素受体阳性和 Rb 阳性乳腺癌患者中具有良好的耐受性和活性。最后，我们对 OS 的估计没有表现出统计学意义（P> 0.10）。以上汇总结果证明，palbociclib 在治疗 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中具有较高的临床价值，但帕博西尼在其他肿瘤中的治疗价值尚不清楚。

　　总之，我们的研究表明，帕博西尼（Palbociclib）在 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中具有高活性，并且在 Rb 阳性肿瘤中具有延长的 PFS。在不良反应方面，血液学不良事件较为常见，建议采取预防措施降低毒性。需要更多的研究来更好地了解 palbociclib 的长期疗效和毒性。微信扫描下方二维码了解更多：