来那度胺(lenalidomide)加西达本胺成功治疗非霍奇金淋巴瘤患者

　　侵袭性复发或难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者的预后仍然很差。免疫调节药物来那度胺（lenalidomide）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺均已证明对 R/R NHL 有活性；然而，很少有人探索这两种靶向疗法的组合。

　　在这里，我们报告了3个案例。病例 1 是一名 68 岁的女性，因呼吸困难到我院就诊。病例 2 是一名 75 岁男性，患有大量上消化道出血。病例 3 是一名 62 岁女性，患有咳嗽、呼吸困难和淋巴结肿大。活检结果显示，病例 1、2 和 3 分别为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、DLBCL 和血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤。所有 3 名患者在一线治疗和多线抢救治疗后均出现复发。最后，他们都接受了来那度胺联合西达本胺的治疗。结果：所有 3 名患者均实现了完全和持久的缓解。1例3个月后再次复发，其余2例保持完全缓解。

　　据我们所知，这是来那度胺联合西达本胺治疗 R/R NHL 的首例报道。我们的研究结果值得在未来的前瞻性临床试验中进一步评估这种新型无化疗疗法。

　　到目前为止，已发表的文献中关于 IMiD 和 HDACi 联合治疗 R/R NHL 的数据很少。这是来那度胺（lenalidomide）联合西达本胺治疗侵袭性 R/R NHL 患者的第一份报告。我们的经验表明，这种联合疗法在严重治疗的侵袭性 B 细胞和 T 细胞 NHL 患者中取得了优异的疗效，并且具有良好的安全性。

　　来那度胺（lenalidomide）和 HDACi 均对 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤具有抗肿瘤作用，对 T 细胞淋巴瘤细胞系具有协同作用。因此，我们用来那度胺和西达本胺治疗患者。患者太老太虚弱，无法耐受常规剂量的来那度胺，我们只有 25 mg 剂量形式。因此，我们用 25 mg qd 对它们进行治疗。根据药品说明书，西达本胺的剂量为 20 mg biw。

　　在已发表的文献中，来那度胺（lenalidomide）或西达本胺作为 R/R NHL 单药治疗的疗效是适度的。在 2 期临床试验中，R/R DLBCL 患者来那度胺单药治疗的 ORR 和 CR 率分别为 19% 和 28% 和 7% 和 12%，R/R PTCL 患者分别为 22% 和 11%。一些研究人员报告说，非生发中心 B 细胞样 (non-GCB) 表型的 R/R DLBCL 患者对来那度胺的反应高于生发中心 B 细胞样 (GCB) 患者) 表型。同样，在 R/R PTCL 患者的 2 期研究中，西达本胺单药治疗的 ORR 为 28%，CR 率为 14%，中位无进展生存期为 2.1 个月。相比之下，来那度胺与西达本胺的组合在所有 3 名 R/R DLBCL 或 PTCL 患者中均诱导了快速和完全的反应，即使在之前的多线治疗后也是如此，并且反应是持久的。此外，所有 3 名患者在之前的治疗期间来那度胺或西达本胺均失败。这些观察结果表明，来那度胺和西达本胺可能具有协同抗淋巴瘤作用，可以转化为增强的临床疗效，因此这种联合治疗可能有助于患者克服对来那度胺或西达本胺单药治疗的耐药性。

　　为了支持这些假设，最近的一项临床前研究表明，来那度胺（lenalidomide）和另一种 HDAC 抑制剂（罗米地辛）在 T 细胞淋巴瘤细胞系中具有协同作用。在这项研究中，与单独使用任何一种药物相比，来那度胺和罗米地辛联合治疗可显着增强 T 细胞淋巴瘤细胞系的细胞毒性。有趣的是，来那度胺和罗米地辛的序贯治疗没有显示出协同作用，这进一步证实了这两种药物作为联合治疗的协同作用。这种增强的细胞毒性作用是由多种抗增殖和促凋亡机制介导的，包括活性氧产生的增加、caspase-8、-9、-3 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 的激活、诱导内质网应激、未折叠蛋白反应传感器的激活以及 AKT、MAPK/ERK 和 STAT3 通路的下调。

　　除细胞毒性外，来那度胺（lenalidomide）和 HDACi 具有重叠但不相同的免疫调节作用，可能在抗肿瘤免疫中产生协同作用。例如，HDACi 可以通过上调主要组织相容性复合物 I 类和 II 类蛋白和共刺激分子的表达来增强肿瘤细胞的免疫原性。一贯地，来那度胺可以促进树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，并提高抗原呈递给幼稚 CD8+ T 细胞的效率。此外，这两种药物都可以增强 T 细胞对 NHL 的增殖和细胞毒作用，并刺激肿瘤微环境中细胞因子的产生，包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-2。这两种药物的组合是否可以协同增强宿主对 NHL 的免疫反应是值得探索的。

　　据我们所知，已发表的文献中只有一项临床研究评估了 IMiD 和 HDACi 联合治疗 R/R NHL 的疗效。在 Hopfinger 等人报告的 I/II 期研究中，在 8 名复发/难治性 PTCL 患者中评估了包括来那度胺、伏立诺他和地塞米松的联合治疗。与我们的研究结果相反，该研究仅报告了这种联合治疗的适度疗效，仅一名患者的 ORR 为 25% 和 CR。然而，该研究与我们的报告之间存在几个重要差异，这可能是治疗结果不一致的原因。首先，该研究中来那度胺的最大耐受剂量仅为每天 5 mg，显着低于我们患者使用的剂量。该研究中来那度胺低耐受剂量的原因可能是因为研究人员将剂量限制性毒性定义为治疗期间发生任何 3/4 级毒性。因此，Hopfinger 等人进行的研究中对剂量限制性毒性的定义可能会排除来那度胺进一步增加剂量的可能性。其次，Hopfinger 等人进行的研究仅包括 PTCL 患者，而我们的报告包括 DLBCL（非 GCB 表型）和 PTCL 患者。有趣的是，在他们的研究中，仅有 2 名对治疗有反应的患者的组织学诊断为 AITL，这与我们报告中 T 细胞淋巴瘤患者的组织学诊断一致。这一观察结果表明，这种联合疗法的疗效可能在不同组织学形式的 NHL 之间有所不同。第三，伏立诺他的作用机制与西达本胺不同。伏立诺他是一种泛 HDACi，而西达本胺是 I 类和 IIb 类 HDAC 的选择性抑制剂。作用机制的细微差异可能会导致与来那度胺在联合治疗中产生不同的交互作用。此外，虽然伏立诺他已证明对皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 患者有效，但伏立诺他在 R/R PTCL 患者中的单药研究尚未进行。因此，尚不清楚伏立诺他对 PTCL 的治疗是否与 CTCL 一样有效。

　　我们报告中的患者在这种联合治疗期间没有出现严重的不良事件，表明这种联合治疗方案耐受性良好并且具有良好的安全性。值得注意的是，我们报告中的患者 2 在一线化疗期间出现了严重的治疗相关并发症（例如，大量胃出血和肺孢子菌肺炎），这使得他没有资格进行进一步的强化治疗和干细胞移植。然而，该患者对来那度胺（lenalidomide）加西达本胺实现了完全和可持续的反应，没有进一步的治疗相关并发症。这些观察结果表明，对于不适合强化挽救性化疗和自体 SCT 的患者，这种联合治疗可能是一种替代且有希望的无化疗治疗选择。

　　总之，我们的病例系列为侵袭性 R/R NHL 患者提供了一种新颖且有希望的治疗方法。尽管我们报告中的病例数很少，但来那度胺（lenalidomide）联合西达本胺的显着且持久的疗效和良好的安全性值得未来进行前瞻性临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：