克唑替尼(Xalkori)治疗伴MET扩增的转移性乳头状肾癌的长期疗效

　　乳头状肾细胞癌 (pRCC) 是第二常见的肾癌组织学类型，约占所有肾细胞癌的 15%。与缺乏标准治疗的透明细胞 RCC (ccRCC) 相比，它的预后较差。我们报告了一例 51 岁男性转移性 pRCC（肝穹窿和左结肠腹膜癌）在舒尼替尼治疗后进展并伴有MET扩增的病例。该患者参加了由 UNICANCER 赞助的 AcSé 克唑替尼（Xalkori） 试验 (NCT02034981)，该试验旨在为患有该药物的生物靶点之一基因组改变的肿瘤患者提供使用克唑替尼的途径。使用二线克唑替尼（250 mg，每天两次），该患者具有非常好的耐受性，使用 RECIST 1.1 对目标病灶有部分反应，以及 19 个月的临床疗效。

　　结论

　　在 MET 扩增的转移性 pRCC 中，克唑替尼（Xalkori）可能是一种潜在的 MET 抑制治疗选择。

　　MpRCC 可能是一种缺乏标准治疗的侵袭性疾病，因为第一线中最经典的药物（舒尼替尼）仅在小型 II 期研究中进行了研究。2015 年，Ravaud 等人用舒尼替尼治疗了 61 例患者（15 例 1 型 mpRCC / 46 例 2 型），中位 PFS 为 6.6 个月（1 型）和 5.5 个月（2 型），只有 7/61 部分缓解。此外，已显示 mTOR 抑制剂依维莫司在非 ccRCC 中的效率低于舒尼替尼。

　　在这里，我们介绍了一名患有 mpRCC 的男性病例，在舒尼替尼治疗后出现进展，其MET扩增的诊断导致在二线使用克唑替尼（Xalkori），疗效为 19 个月，耐受性非常好（ECOG 0, 100% 专业活动）。病理学家、分子生物学家、放射肿瘤学家和内科肿瘤学家的多学科合作促成了这一通过 MET 靶向的个性化医疗的成功范例。有趣的是，Diamond 等人。描述了一名具有激活MET基因突变的 pRCC 患者，经舒尼替尼和依维莫司预处理，对酪氨酸激酶抑制剂有长期反应 (TKI: PF-04217903)。但这种情况在常规临床实践中很少见，如METpRCC 中的拷贝数扩增（Albiges 等人系列中 81% 的 1 型）比细胞内结构域MET突变（21%）更频繁；此外，该 TKI 的开发已经停止。

　　在生物学上，1997 年证明了MET对 pRCC 的影响，发现遗传性 pRCC 患者在MET原癌基因（7q3 基因座）中存在种系错义突变，导致 MET 蛋白的组成型激活。最近，对 220 个 pRCC 的翻译分析显示，在 46% 的 2 型 pRCC 和 81% 的 1 型 pRCC 中存在 DNA 拷贝数改变（增加），显着高于透明细胞 RCC。并且早先已经发表了基因拷贝数的增加与 MET 蛋白表达的上调有关。另一大系列 pRCC (n= 164) 描述了MET在 17 个肿瘤中发生突变，主要在 1 型 pRCC 和酪氨酸激酶结构域 (14/17)，并发现了另一种 MET RNA 转录物，导致 MET 以不依赖配体的方式组成性激活。

　　MET 对遗传性和散发性 pRCC 的影响的这一生物学证据已导致在 pRCC 中使用 MET 抑制剂进行设计试验。然而，MET瞄准的初步结果令人失望。首先，福瑞替尼（MET/VEGFR2 抑制剂）在包括 74 名 mpRCC 患者的 II 期中进行了检查：中位 PFS 为 9.3 个月，具有种系突变的患者明显更有可能做出反应。在MET扩增的患者中未观察到反应（n= 2)，只有 1/18 的患者 (5%) 增加了 7 号染色体有反应。其次，tivantinib（选择性口服 MET 抑制剂）在 PFS（中位：2 个月）和 OS（中位 10 个月）方面的结果非常差，反应率为 0%（n= 70）。第三，萨沃替尼（AZD6094 或沃利替尼，选择性 MET 抑制剂）最近在一项单臂、多中心、II 期研究中进行了测试（n= 109）。有趣的是，如果 MET 非依赖性 pRCC 的缓解率为 0%，则 MET 驱动的 pRCC（染色体 7 拷贝增加、局灶性 MET 或 HGF 基因扩增或 MET 激酶结构域突变）患者的缓解率为 18%。为了拓宽这种 MET 靶向策略，SWOG 1500（PAPMET 试验，II 期）被设计为三种 MET 抑制剂（卡博替尼、沃利替尼或克唑替尼）与舒尼替尼的多组试验。该试验将包括 180 名患者，预计 2020 年将获得第一个结果（主要结果：PFS）。有趣的是，试验中包括了几个生物标志物，无论是综合的（MET 突变/MET 表达）还是探索性的（基因组分析），这将增加宝贵的生物学知识。

　　关于克唑替尼（Xalkori），这种治疗是目前可用的 MET-ALK-ROS1 抑制剂，具有良好的毒性特征，并且被医学肿瘤学家用于治疗非小细胞肺癌。在我们治疗该患者时，没有关于克唑替尼（Xalkori）治疗 pRCC 疗效的数据。只有一份先前的病例报告描述了一名 MET 突变的 pRCC 患者预先接受了舒尼替尼和 tivantinib ;然而，与 MET 扩增相比，这种突变（错义碱基取代 MET H1094L）很少见，并且患者仅在克唑替尼治疗中保持了 5 个月（而我们的患者为 19 个月）。我们的报告还强调了在接受克唑替尼治疗的 pRCC 患者（放疗前一天到放疗后一天暂停克唑替尼）的情况下，局灶照射的可行性和有效性。有趣的是，2017 年 11 月公布了纳入 CREATE 试验 (EORTC 90101) 的 pRCC1 患者的结果，这是一项多中心前瞻性 II 期临床试验，包括具有导致 ALK 和/或 MET 激活的特定改变并接受克唑替尼治疗的肿瘤患者。在 4 名 MET 驱动的 pRCC1 患者中，ORR 为 50%，1 年 PFS 率 = 75%，而在 16 名 MET 独立 pRCC1 患者中，ORR 为 6.3%，1 年 PFS 率 = 27 %。该研究表明，克唑替尼在 pRCC 中具有活性，可在 MET 突变或扩增的患者中实现长期的疾病控制。

　　我们的病例报告说明并强化了这一发现，即克唑替尼（Xalkori）在 MET 驱动的 pRCC 中更活跃，并且精确的分子诊断对于 pRCC 的最佳治疗至关重要。由于最初的生物学驱动的法国国家计划 (AcSé crizotinibNCT02034981)，这种精确治疗成为可能，该计划为在 crizotinib 靶基因中识别出激活基因组改变的患者提供克唑替尼，并进行安全监测。今天，这个学术性国家计划（28 个区域中心）招募了超过 235 名患有难治性恶性肿瘤且没有其他治疗选择的患者。在 ASCO 2018 中，AcSé 克唑替尼试验的结果证明了克唑替尼在化疗难治性 MET 扩增的食管腺癌中的疗效（ORR = 42.8%）。对于 pRCC 患者的具体分析数据尚不成熟，但本病例报告和 CREATE 研究的数据是 pRCC 精准医疗的可喜成果。

　　总之，MET 在 pRCC 中的分子记录似乎至关重要，因为像克唑替尼（Xalkori）这样的 MET 抑制剂是有效的、安全的，并且现在可用。微信扫描下方二维码了解更多：