尼达尼布(Ofev)对肺纤维化模型微血管结构的影响

　　尼达尼布（Ofev）是一种被批准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化、抗炎和抗血管生成活性。我们探讨了尼达尼布对肺纤维化模型中微血管结构的影响。通过气管内博来霉素（0.5 mg/kg）在 C57Bl/6 小鼠中诱导肺纤维化。尼达尼布在肺部病变发作后开始（50 mg/kg，每天两次，口服）。通过体积评估进行微型计算机断层扫描。通过侵入性测量确定静态肺顺应性和用力肺活量。对小鼠进行支气管肺泡灌洗和组织学分析，或灌注浇注树脂。通过扫描电子显微镜和同步辐射断层扫描显微镜对微血管腐蚀铸件进行成像，并进行形态计量学量化。博莱霉素给药导致微型计算机断层扫描检测到的肺部高密度区域显着增加，而尼达尼布显着减弱了这种区域。尼达尼布显着减少了肺纤维化和血管增殖，使扭曲的微血管结构正常化，并与肺功能和炎症的改善趋势相关。尼达尼布显着改善了肺微血管结构，优于尼达尼布对肺功能和炎症的影响。这些发现揭示了尼达尼布潜在的新作用模式，可能有助于其在特发性肺纤维化中的疗效。尼达尼布显着减弱了这种作用。尼达尼布显着减少了肺纤维化和血管增殖，使扭曲的微血管结构正常化，并与肺功能和炎症的改善趋势相关。尼达尼布显着改善了肺微血管结构，优于尼达尼布对肺功能和炎症的影响。这些发现揭示了尼达尼布潜在的新作用模式，可能有助于其在特发性肺纤维化中的疗效。

　　本研究调查了酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布对肺纤维化动物模型中血管生成三维形态发生证据的影响，并与血管生成和纤维化的常规参数进行了比较。

　　首先，尼达尼布治疗导致肺功能改善和 BALF 炎症细胞减少的趋势。其次，通过 lCT 和组织病理学 Ashcroft 评分评估，尼达尼布（Ofev）显着改善了肺组织密度，与增殖活性降低一致。第三，尼达尼布对微血管结构、增加血管间距和减小血管直径具有积极作用。使用 SRXTM 获得的数据表明，发芽和肠套叠血管生成在亚微米水平的肺泡组织新肺泡化中的作用。最后，超微结构分析显示，使用尼达尼布，胶原束的体积减少，活化的巨噬细胞和 2 型细胞增加。

　　肺参数的功能测试揭示了使用尼达尼布（Ofev）获得更好结果的趋势。临床试验证实，尼达尼布通过显着降低 FVC 的下降来减缓 IPF 患者的疾病进展。本研究中观察到的尼达尼布效果有限，可能是由于研究设计的原因，相对较短的治疗持续时间和早期组织采集限制了肺泡修复的时间。博莱霉素动物模型的主要实验限制是博莱霉素仅引起由自由基和促炎细胞因子过度产生引发的炎症反应，并且纤维化的发展仍然部分可逆。

　　我们对 BALF 的分析显示，博莱霉素处理的动物中单核细胞和淋巴细胞的数量增加，而尼达尼布减少了这些细胞的数量。巨噬细胞是通过促进炎症和血管生成来促进纤维发生的关键驱动因素，最近的证据表明活化的巨噬细胞在 IPF 急性加重中的作用。我们最近在代偿性肺再生中的流式细胞术数据证实了巨噬细胞和局部肺泡 II 型细胞在新肺泡化和新生血管形成中对肺泡生长的积极贡献。

　　尼达尼布（Ofev）是 VEGF 受体、FGF 受体和 PDGF 受体的有效抑制剂，可触发肺纤维化中的促血管生成信号传导。在本研究中，尼达尼布治疗几乎使血管结构正常化，并恢复了纤维化肺中的肺泡篮结构。建筑修复的这一发现与小鼠和 IPF 患者肺功能的改善一致。在临床试验中，尼达尼布降低了 FVC 的下降，与基线时肺功能损害的严重程度无关。

　　值得注意的是，尼达尼布（Ofev）治疗导致肺血管系统发育接近正常，可能会恢复微妙的血气交换。尽管过多的细胞外基质在很大程度上导致了肺纤维化中肺功能的下降，但微血管重塑为不规则形状的毛细血管和/或肺泡-毛细血管直径的增加会进一步减弱血气交换。除了血管结构的改变，肺毛细血管内皮细胞可能通过内皮-间质转化成为肺纤维化中成纤维细胞的来源。总之，微血管的变化可能被认为是肺纤维化恶化的决定性形态发生因素。

　　总之，这项研究提供了第一个证据，表明尼达尼布（Ofev）的抗血管生成活性可恢复肺纤维化中肺结构的完整性。我们的研究结果表明，肺纤维化和新血管生成在肺纤维化的进展中相互作用。尼达尼布可能会干扰肺纤维化的这些关键发病机制，显着改善肺功能并使微血管结构正常化。需要进一步的工作来阐明使用 SRXTM 的微血管结构的结构适应与肺纤维化炎症之间的动态毛细血管-肺泡相互作用。

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