维加特/尼达尼布治疗能够显着降低PCa细胞系的生长

　　近年来，抗癌治疗集中在成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂上，以靶向肿瘤血管生成和细胞增殖。一种这样的药物是尼达尼布（维加特）。本研究评估了尼达尼布治疗对人前列腺癌 (PCa) 细胞系体外增殖以及小鼠前列腺(TRAMP) 模型的临床前 PCa转基因腺癌中不同级别 PCa 病变的生长和进展的有效性。

　　方法

　　雄激素非依赖性 (LNCaP) 和雄激素依赖性 (PC3) PCa 细胞系均用一系列尼达尼布剂量处理 72 小时，并分析了对细胞生长和血管生成相关 VEGF 受体表达的影响。在临床前疗效评估中，从 8 周龄和 12 周龄开始，给雄性 TRAMP 小鼠口服饲喂载体对照（10% Tween 20）或尼达尼布（载体对照中 10 mg/Kg/天），持续 4 周，并处死药物治疗 4 周后立即或停止药物治疗后 6-10 周处死。在治疗计划结束时，处死小鼠并切除前列腺腹叶以及基本代谢器官肝脏，并进行组织病理学和广泛的分子评估。

　　结果

　　在 2.5-25 μM 浓度的尼达尼布处理 72 小时后，LNCaP 中的总细胞数减少了 56-80%，PC3 细胞中的总细胞数减少了 45-93%。在临床前 TRAMP 研究中，尼达尼布导致所有治疗组的肿瘤进展延迟；当在腺体病变发展开始时给予治疗并持续到研究结束时，效果更明显。除了一些治疗组中雄激素受体 (AR)、VEGFR-1 和 FGFR-3 的表达降低外，还观察到微血管密度和 VEGF 免疫定位降低。在组织学肝脏分析中没有观察到变化。

　　结论

　　在 TRAMP 小鼠中，尼达尼布（维加特）治疗能够显着降低 PCa 细胞系的生长，并延迟 PCa 病变的生长和进展为更高级别的恶性肿瘤（不诱导任何肝毒性作用）。此外，观察到尼达尼布（维加特）干预在肿瘤发展的早期阶段给药时更有效，尽管该药物即使在治疗中断后也能够减少细胞增殖。

　　众所周知，致癌过程可能导致组织中促凋亡和增殖信号之间的不平衡，导致细胞生长失控。增殖过程中的细胞需要增加营养和氧气，从而引发血管生成。血管生成的特点是从预先存在的毛细血管形成新血管，参与关键的生长过程、进展和肿瘤转移。此外，血管生成调节多种生长因子的表达，例如血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF)，它们对肿瘤细胞的生长和存活至关重要。除了失调的细胞增殖、分化和存活之外，这些分子直接参与肿瘤的生长和进展 。

　　如今，研究表明使用抗血管生成药物治疗前列腺癌的不同方法涉及 VEGF 抑制，这是内皮细胞增殖和迁移的主要调节因子。最近，我们研究小组的两项研究显示了抗血管生成治疗的效果，其中 TRAMP 动物的微血管密度降低。除此之外，组织炎症也有所减少 。然而，众所周知，VEGF、PDGF 和 FGF 通路之间存在信号交换的补偿机制，因为血管生成受多种因素的调节，导致肿瘤对仅抑制 VEGF 的治疗产生耐药性。

　　目前，正在评估一类新的三重 VEGF、PDGF 和 FGF 信号抑制剂，称为尼达尼布。尼达尼布（维加特）或 BIBF1120 由于它们在肿瘤细胞、内皮细胞和周细胞中的相关作用，在肿瘤生长中显示出良好的抗肿瘤活性和细胞增殖抑制作用。一项体外研究表明，尼达尼布治疗诱导细胞生长中断并降低平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞的存活率。此外，临床 I 期安全性研究表明，76.2% 的不同类型实体瘤患者在每日接受尼达尼布治疗后，疾病进展稳定，平均生存时间延长。此外，68.4% 的尼达尼布治疗患者的血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平降低。最近的研究表明，尼达尼布对去势抵抗性前列腺癌有效，这是最具挑战性的前列腺癌类型。

　　与其他抗血管生成剂相比，尼达尼布（维加特）在延缓肿瘤进展方面的有效性伴随着很少或没有副作用。因此，根据我们的结果，我们得出结论，尼达尼布治疗能够延缓小鼠前列腺癌的进展，特别是当这种治疗发生在疾病发展的初始阶段，即 8 或 12 周龄并持续到研究结束时。此外，由于前列腺微环境的分子特征，此处的发现很重要，这与在复发性或难治性癌症中进行的临床尼达尼布试验建立了相关性。因此，考虑到本文的结果，我们指出如果在早期病变级别开始治疗，尼达尼布的效率可能会提高，尽管这些癌症级别很难确定。重要的是，即使在停止药物治疗10周后，仍可以观察到药物对前列腺上皮细胞增殖的抑制作用。

　　考虑到动物身体可以提供有关动物健康的重要信息 ，接受尼达尼布（维加特）的动物没有表现出体重增加的变化，这表明在本文的研究中治疗后没有毒性迹象。此外，目前的结果表明，对照组和尼达尼布治疗组在所分析的两个时期（12 周龄和 22 周龄）的肝脏样本在组织学方面表现出相似的特征。因此，没有治疗引起的肝脏形态变化。众多双核肝细胞是该物种的共同特征，尽管其含义尚不清楚。然而，我们在对照组和治疗组的 22 周龄动物的肝细胞群中发现了更频繁的多倍体细胞。这些结果表明，多倍体肝细胞的增加不是肝毒性过程的结果，正如 Gentric 的研究中所见，细胞应激的诱导导致了这一特征。另一方面，众所周知，多倍体的发生会因小鼠衰老而增加，这也可能因菌株而异。因此，与 12 周大的小鼠相比，这似乎是 22 周大的 TRAMP 小鼠多倍体肝细胞增加的可能原因。然而，到目前为止，还没有在健康或病理条件下的生命周期中对 TRAMP 小鼠肝脏进行表征，这可以与本研究中描述的组织学结果进行比较。最后，这里报告的肝脏分析结果表明，在该模型中测试的浓度是安全的。然而，需要更广泛的研究来更清楚地了解 TRAMP 模型中、控制条件下或特定治疗下的肝脏生理学方面。

　　简而言之，研究结果表明随着年龄的增长，TRAMP 腹侧前列腺中的 PCa 生长和进展逐渐发生。这部分是由于前列腺微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子的不平衡。因此，抗血管生成治疗可能是靶向 PCa 的有效策略。因此，在我们对 PCa 的 TRAMP 模型进行的临床前调查研究中，血管生成抑制剂尼达尼布（维加特）能够延缓前列腺微环境中的肿瘤转化，从而减少肿瘤发生所需的组织血管化，进而延缓肿瘤病变的进展到疾病的更晚期阶段。此外，在体外证实了尼达尼布对雄激素依赖性和雄激素非依赖性人类 PCa 细胞系的抗 PCa 作用。

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