来那替尼(Neratinib)治疗完全缓解的预测生物标志物

　　在 I-SPY 2 TRIAL（通过成像和分子分析预测您的治疗反应的系列研究调查 2）中，泛红细胞癌基因 B 抑制剂来那替尼（Neratinib）可用于所有激素受体（HR）/人表皮生长因子受体 2（ HER2) 亚型并以 HR 阴性/HER2 阳性特征分级。我们假设可以通过基线 HER2 表皮生长因子受体 (EGFR) 信号激活/磷酸化水平预测来那替尼反应，而与 HER2 或 EGFR 蛋白的总水平无关。

　　材料和方法

　　130 至 193 名患者可获得完整的实验和反应数据。在使用逻辑回归和治疗相互作用分析的资格分析中，评估了与HER家族信号传导相关的 18 种蛋白质/磷蛋白、10 种 mRNA 和 12 种 DNA 生物标志物。探索性分析使用未进行多重比较校正的Wilcoxon 秩和和t检验。

　　结果

　　HER通路 DNA 生物标志物的患病率低或不可预测。在表达生物标志物分析中，只有一个基因 (STMN1) 与 HER2 阴性亚组中来那替尼（Neratinib）的反应特异性相关。在使用反相蛋白质微阵列的合格蛋白质/磷蛋白分析中，六个 HER 家族标志物与来那替尼反应相关。在针对 HR/HER2 状态调整分析后，EGFR Y1173 (pEGFR) 显示出显着的生物标志物治疗相互作用 (P= .049)。对三阴性 (TN) 疾病患者 HER 家族信号传导的探索性分析发现，激活 EGFR Y1173 (P= .005) 和 HER2 Y1248 (pHER2) (P= .019) 与病理完全缓解呈正相关。在这个 pEGFR/pHER2 激活的 TN 亚组中的探索性分析确定了这些患者的雌激素受体 α 水平升高 (P< .006)。

　　结论

　　HER 家族磷蛋白的激活与对来那替尼（Neratinib）的反应相关，但只有 EGFR Y1173 和STMN1似乎为毕业特征增加了价值。TN 肿瘤中 HER2 和 EGFR 的激活可以识别其疾病对来那替尼有反应的患者，这意味着有一部分 TN 疾病患者自相矛盾地表现出 HER 家族信号激活，并可能通过来那替尼（Neratinib）获得临床益处；这一概念必须在未来的研究中得到验证。

　　随着精准癌症医学演变为发现、验证和开发预测治疗反应的生物标志物以及药物疗效的临床评估的伴随过程，越来越重视尽早识别预测性生物标志物候选物。在 I-SPY 2TRIAL 中，来那替尼（Neratinib）可用于所有 HR/HER2 肿瘤亚型，并且在所有预处理活检样本中测量了基因组、转录组和蛋白质组/磷酸蛋白质组生物标志物。这创造了一个独特的机会来探索多组学观点，以识别可以超越经典亚型的预测标记。鉴于 HER2 总蛋白水平与 HER2 阴性环境中的 HER2 磷酸化不严格相关，并且鉴于 HER2 蛋白的磷酸化状态（与总 HER2 相比）提供了有关乳腺癌存活率的重要信息，我们假设在预处理活检标本中来那替尼药物靶向 HER2 和 EGFR 的磷酸化水平与 HER2 中的 pCR 相关-阳性和HER2阴性肿瘤。

　　我们的数据显示，HER2 和 EGFR 的共激活与 HER2 阳性和 TN 肿瘤中的 pCR 相关。根据两个标志物的最佳切点，pEGFR/pHER2 高 TN 人群的 pCR 率为 82%（11 名患者中有 9 名），而 pCR 为 36%（11 名患者中有 4 名）。控制臂。尽管这些数据是探索性的，但该 pCR 率高于 55% 在分级 HR 阴性/HER2 阳性组中观察到来那替尼（Neratinib）完全缓解的患者。与这些结果一致，其中磷酸化 EGFR 水平而不是总 EGFR 可预测 pCR，磷酸化 EGFR 已被证明是其他肿瘤（如非小细胞肺癌）抗 EGFR 治疗的潜在预测标志物.。此外，我们的表达分析仅产生了一种预测来那替尼敏感性的生物标志物，STMN1，这是一种与 HER2 通路信号传导和非HER2扩增细胞系中的化疗敏感性有关的基因。

　　尽管我们的数据表明 HER2 和 EGFR 的磷酸化水平与来那替尼（Neratinib）治疗的乳腺癌患者的 pCR 相关，但研究中的一些警告限制了普遍性。试验的适应性设计允许基于它们估计的 III 期成功可能性的代理/标记组合的有效和快速毕业（或终止）。然而，这种形式往往会产生不平衡的群体，每组患者人数较少，从生物标志物发现的角度来看，这带来了明显的挑战。我们发现 EGFR 和 HER2 的磷酸化可独立预测 HER2 阳性或 HER2 阴性疾病患者的 pCR。此外，EGFR 和 HER2 被共激活，这表明 pCR 预测的生化基础。但 NSABP B-47 辅助试验的最新结果报告称，在 HER2 低状态患者的标准化疗中添加曲妥珠单抗并没有改善生存率。然而，这些研究都没有评估经历疾病反应的 HER2 阴性患者亚群的 HER 家族磷酸化或通路激活状态。其他 HER 家族抑制剂研究表明，来那替尼联合胰岛素样生长因子受体 (IGFR) 抑制剂对 HER2 非过度表达的乳腺癌细胞系具有抗增殖作用，拉帕替尼治疗各种转移性癌症的初步临床研究显示， pHER2与拉帕替尼反应的相关性。

　　TN 亚群中 HER2 和 EGFR 激活的基础是什么？来那替尼（Neratinib）队列中HER2和EGFR突变的频率太小（分别为 n = 4 和 3），不能成为促成因素。事实上，即使是最普遍的基因组改变与来那替尼 pCR 也没有统计学上的相关性，尽管PIK3CA突变在 I-SPY 2 试验中倾向于作为阴性预测因子（P= .07)。当观察到 HER 激活时，在没有与 HER 家族信号传导相关的基因组改变的情况下，一个合乎逻辑的假设是该过程是由配体驱动的事件介导的。最近，已经表明神经调节蛋白 1（NRG1 或调蛋白）和 HER2 磷酸化巧合地发生在 HER2 阴性肿瘤的一个子集中，并且抑制 EGFR 或 HER2 或这两种受体会降低乳腺癌干细胞的存活和自我更新。虽然我们在研究中评估了 NRG1，但没有发现与 pCR 或 HER2 激活状态有任何相关性，我们确实探索了支持在 TN 肿瘤中观察到的 HER2 和 EGFR 激活的其他配体驱动事件的可能性，即雌激素信号传导。雌激素可以通过在低浓度下与 ER 结合发挥非基因组活性，称为膜引发的类固醇信号传导；ER 可能存在于与多种受体酪氨酸激酶如 IGFR、EGFR或HER2的信号体复合物中，并在不存在基因转录的情况下导致 EGFR、HER2和 IGFR1的激活。我们发现 TN 队列中 pEGFR/pHER2-high 肿瘤的 ER-α 水平高于未激活 HER2/EGFR 的肿瘤。这一结果可以为在没有 HER2 基因组改变的情况下 TN 癌症中 HER2/EGFR 激活的矛盾发现提供潜在的解释，并且必须在独立的研究集中得到证实。

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