HER2突变的乳腺癌对来那替尼/奈拉替尼治疗有反应

　　已经在缺乏 HER2 基因扩增的人类乳腺癌中发现了 HER2 酪氨酸激酶的激活突变。根据目前的护理标准，这些患者不是 HER2 靶向药物的候选者，但临床前数据强烈表明这些患者将受益于抗 HER2 药物。在本病例报告中，我们描述了一名患有转移性乳腺癌的年轻女性，其肿瘤被发现携带 HER2 L755S 突变，该突变位于 HER2 的激酶结构域中。用第二代 HER2/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼/来那替尼治疗导致部分反应和患者功能状态的显着改善。这种部分反应持续了 11 个月，当患者的癌症进展时，她接受了奈拉替尼/来那替尼加卡培他滨的治疗，她的癌症再次出现了反应。第二个反应与疾病进展后继续使用曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增乳腺癌的益处相似。据我们所知，该病例是首例成功单药治疗 HER2 突变乳腺癌的报告。两项针对 HER2 突变、转移性乳腺癌的来那替尼临床试验目前正在招募患者。此外，来自癌症基因组图谱项目的数据已经确定了广泛实体瘤中的 HER2 突变，包括膀胱癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，这表明针对 HER2 突变实体瘤的奈拉替尼/来那替尼或基于来那替尼的组合的临床试验是有保证的。成功单药治疗 HER2 突变乳腺癌。两项针对 HER2 突变、转移性乳腺癌的来那替尼临床试验目前正在招募患者。

　　该患者的癌症有 HER2 L755S 突变，她对奈拉替尼/来那替尼单药治疗有部分反应。这种反应显着改善了患者的体能状态和生活质量。11 个月后，她的癌症进展，用奈拉替尼/来那替尼加卡培他滨治疗产生了另一种疾病反应，这类似于在 HER2 阳性（HER2 基因扩增）乳腺癌进展后继续使用曲妥珠单抗所见的益处。虽然先前的 HER2 突变病例报告描述了炎性乳腺癌的治疗方法，但采用化疗和 HER2 靶向药物（拉帕替尼和曲妥珠单抗），该病例是首次发表的关于 HER2 突变乳腺癌患者对单一药物 HER2 靶向药物治疗有反应的报告。此外，由于 HER2 L755S 突变改变了激酶抑制剂的结合位点并导致拉帕替尼耐药，因此拉帕替尼不是适合我们患者的药物。

　　两项针对 HER2 突变、转移性乳腺癌的奈拉替尼/来那替尼单药临床试验目前正在招募患者，未来应考虑针对 HER2 突变乳腺癌的基于奈拉替尼/来那替尼的联合方案的试验。来那替尼与化疗药物紫杉醇、卡培他滨或长春瑞滨的 I 期试验表明，这些组合是安全的并且来那替尼也已与其他靶向治疗药物联合使用，例如曲妥珠单抗和替西罗莫司。一项针对 HER2 阳性乳腺癌的三种药物、含有来那替尼的方案（来那替尼、曲妥珠单抗和紫杉醇）的 I 期试验显示出良好的患者耐受性。主要毒性是腹泻。通过预防腹泻，未观察到 3/4 级腹泻病例，2 级和 1 级腹泻率分别为 17% 和 50%。

　　癌症基因组图谱项目已经在广泛的实体瘤中发现了 HER2 突变，包括乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌和非小细胞肺癌。此外，在 HER2 中看到的特定突变是高度复发的，最常见的突变发生在激酶结构域或细胞外结构域的 309-310 残基处。奈拉替尼/来那替尼可有效抑制这些突变。因此，有必要研究奈拉替尼/来那替尼或以来那替尼为基础的组合治疗具有 HER2 突变的多个实体瘤。应考虑在进展后以不同的药物组合继续奈拉替尼/来那替尼，因为该患者在奈拉替尼/来那替尼基础上加用卡培他滨后出现第二次反应。

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