来那度胺/雷利度胺对依鲁替尼治疗失败套细胞淋巴瘤患者的疗效

　　观察性 MCL-004 研究评估了在依鲁替尼失败或不耐受后接受以来那度胺/雷利度胺为基础的治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的结果。

　　方法

　　主要终点是研究者根据 2007 年国际工作组标准评估的总体反应率。

　　结果

　　在 58 名入组患者中（中位年龄 71 岁；范围 50-89 岁），13 名接受来那度胺单药治疗，11 名来那度胺加利妥昔单抗，34 名来那度胺加其他治疗。大多数患者 (88%) 之前接受过 ≥ 3 次治疗（中位数为 4；范围为 1-13）。从最后一剂依鲁替尼到开始来那度胺的中位时间为 1.3 周（范围，0.1-21.7）；45% 的患者对先前的依鲁替尼有部分反应或更好。停用依鲁替尼的主要原因是缺乏疗效（88%）和依鲁替尼毒性（9%）。在基于来那度胺的治疗中位数两个周期（范围，0-11）后，17 名患者有反应（8 名完全反应，9 名部分反应），总反应率为 29%（95% 置信区间，18-43%）中位反应持续时间为 20 周（95% 置信区间，2.9 至不可用）。既往对依鲁替尼有反应（即≥PR）与依鲁替尼难治（即≤SD）患者（分别为30%和32%）后，对基于来那度胺的治疗的总体反应率相似。来那度胺治疗后最常见的全级别治疗出现的不良事件（n= 58) 是疲劳 (38%) 和咳嗽、头晕、呼吸困难、恶心和外周水肿 (各 19%)。在数据截止时，有 28 名患者死亡，主要是由于套细胞淋巴瘤。

　　结论

　　以来那度胺/雷利度胺为基础的治疗在以前依鲁替尼治疗失败的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中显示出临床活性，没有意外的毒性。

　　这项多中心观察性研究检查了来那度胺/雷利度胺治疗在依鲁替尼治疗后或期间复发或进展或对依鲁替尼不耐受的 MCL 患者的结果。大多数患者已经接受了三个或更多的先前治疗，并且由于缺乏疗效而停止使用依鲁替尼。大多数患者（79%）之前曾接受过依鲁替尼单药治疗。45% 的 ORR 和 4.3 个月的中位 DOR 均低于以往依鲁替尼单药治疗复发/难治性 MCL 的临床试验；目前的研究中也有更多的先前治疗方案。这些因素表明高风险队列和对后续治疗（包括来那度胺）反应的潜在负面影响。尽管如此，基于来那度胺的治疗在这一难以治疗的患者群体中表现出有意义的临床活性，如 29% 的 ORR 和 14% 的 CR 以及 20 周（95% CI，2.9 至不可用）中位 DOR 所示。对于 DOR 分析，应该注意的是，由于 82% 的响应者被审查，因此应谨慎解释数据。由于没有发现新的安全信号，这些患者的安全性与来那度胺单药治疗的多项研究中显示的公认安全性相匹配。

　　先前的研究表明，来那度胺/雷利度胺治疗对复发/难治性 MCL 具有显着的临床活性。MCL-001 EMERGE 研究报告，在 134 名复发/难治性 MCL 患者中，硼替佐米治疗后，来那度胺单药治疗的 ORR 为 28%（包括 8% CR/CR 未确认）和 16.6 个月的 DOR。来自 MCL-001 的患者平均接受过四种先前的治疗方案，88% 的患者接受过至少三种先前的全身性抗淋巴瘤治疗。一项英国研究报告，在 26 名复发/难治性 MCL 患者中，单药来那度胺（6 个周期，25 mg/天，随后 15 mg/天较低维持剂量）的 ORR 为 31%，CR 为 8%，中位 DOR 为 22.2 个月接受过中位数三种先前全身治疗的人。当前研究中低于 5 个月的 DOR 可能是伊布替尼耐药的结果。在对 254 名复发/难治性 MCL 患者进行的随机 MCL-002 (SPRINT) 研究中，与研究者选择的（苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨单药治疗）相比，来那度胺单药治疗组的 ORR 更高（40% vs 11%；P< 0.001） ，或利妥昔单抗）。来那度胺的中位 DOR 为 16.1 个月，研究者选择组的中位 DOR 为 10.4 个月。来那度胺联合利妥昔单抗 (R2) 也显示出在复发/难治性 MCL 中的活性。在 I/II 期剂量寻找研究中，R2在 MCL 中耐受性良好，在 II 期 44 例患者中，ORR 为 57%（CR 36%），DOR 为 18.9 个月。iNHL 或 MCL 的 II 期研究显示来那度胺单药治疗，然后是 R2克服了利妥昔单抗耐药性。在 14 例 MCL 患者中，来那度胺单药治疗和 R2后的 ORR各为 55%；DOR 到 R2为 22.1 个月。由于在依鲁替尼治疗后对来那度胺的反应不持久，因此应强烈考虑早期转诊异基因造血干细胞移植 (allo-HCT) 以治疗无晚期合并症的 MCL 患者。

　　这项观察性研究的结果表明，以来那度胺/雷利度胺为基础的疗法作为单一疗法和联合疗法具有临床上显着的活性，可用于治疗接受过大量预处理的伊布替尼治疗后患有难治性或复发性 MCL 或不能耐受伊布替尼的患者，因此，来那度胺解决了未满足的医疗需求并扩大了难以治疗的患者群体的治疗选择。

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