奥希替尼(AZD9291)的群体药代动力学和暴露反应

　　开发奥希替尼 (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型，并研究选定疗效和安全性参数的暴露-反应关系。

　　方法

　　PK、安全性和有效性数据来自两项非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者研究 (n =748) 和一项健康志愿者研究 (n =32)，在单次或多次给药 20–240 mg 后奥希替尼。非线性混合效应建模用于表征 popPK。个体暴露值用于研究与实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1）疗效参数和关键安全参数（皮疹、腹泻、QTcF）的关系。

　　结果

　　开发了以联合方式充分描述奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的 popPK 模型。体重、血清白蛋白和种族在分析中被确定为 PK 的显着协变量，但未发现对奥希替尼暴露有临床相关影响。在所研究的剂量范围内，未发现暴露与疗效之间的关系。在暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间观察到线性关系，在 80 mg 每天一次的最大浓度下，预测的平均（上 90% 置信区间）增加 14.2 (15.8) ms剂量稳定。

　　结论

　　为奥希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 开发了 PopPK 和暴露反应模型。暴露与疗效之间没有关系，但观察到暴露与安全终点（皮疹、腹泻和 QTcF）之间存在线性关系。

　　该研究是第一个基于人群的评估奥希替尼 PK 的方法，并且能够评估关键疗效和安全性终点的 ER 关系。

　　从第一批患者中观察到奥希替尼 (AZD9291) 的积极临床活性意味着在患者研究 (AURA) 中首次快速招募患者，从而能够在 20-240 mg 剂量范围内的大量患者中收集相对丰富的数据。两项 II 期研究（AURA 扩展和 AURA2）提供了 80 mg 的进一步数据和对 QTcF 潜在影响的调查。

　　与模型开发相关的挑战包括活性代谢物的存在，通过开发母体和代谢物的联合 popPK 模型来解决。代谢物的转化率固定为 25%，因为无法从收集的数据中确定实际值，这可能是由于奥希替尼和 AZ5104 的个体血浆浓度-时间曲线之间高度相关的结果。这可能高估了奥希替尼代谢为 AZ5104 的比例，因为 AZ5104 的血浆暴露量约为奥希替尼血浆暴露量的 10%;然而，由于代谢分数是与模型中所有其他参数联合估计的比例因子，因此所选值不会影响数据的拟合优度，也不影响奥希替尼和 AZ5104 浓度的基于模型的模拟。

　　最终的 popPK 模型包括奥希替尼 (AZD9291) 的一级口服吸收，然后是两个串联的隔室：一个用于奥希替尼，一个用于 AZ5104。PK 变异性的主要预测因子是体重、基线血清白蛋白水平和种族。在 43-90 kg 的体重范围内，预计奥希替尼 AUCss的变化为 –20% 至 +30%（与 62 kg 中位体重的 AUCss相比），以及 –40% 至 +50%更改为 AZ5104 AUCss。AZ5104 AUCss降低在中国、日本、非中国/非日本的亚洲和非亚洲非高加索患者中，预计 10-23% 与高加索患者相比；其原因尚不清楚，因为奥希替尼和 AZ5104 主要由 CYP3A7代谢;因此，遗传多态性影响新陈代谢的可能性很小。年龄、性别、配方和吸烟状况对奥希替尼或 AZ5104 的 PK 没有影响。根据对肝脏（天冬氨酸氨基转移酶、ALT 或胆红素）和肾 (CrCL) 功能的替代标志物的评估，预计肾和肝功能不会影响暴露。与 HV 相比，在 NSCLC 患者中观察到较低的清除率，导致与相同剂量的患者相比，HV 暴露较低；其原因没有进一步评估；然而，这在肿瘤学中并不少见。

　　在 20-240 mg 剂量范围内，反应概率没有随着奥希替尼 (AZD9291) 或 AZ5104 的暴露而改变。同样，没有证据表明暴露与 DoR 或目标病变大小相对于基线的最佳百分比变化之间存在关系，尽管在本分析时参与 II 期研究的患者的 DoR 数据不成熟。同样，数据太不成熟，无法评估无进展生存期或总生存期。由于研究的所有剂量都是有效的，因此缺乏 ER 关系可能是因为在此暴露范围内已达到最大反应，而在较低暴露下药物效应的程度较低的证据基本上不存在。

　　虽然没有明显的疗效 ER 关系，但安全性 ER 关系是明显的。出现皮疹或腹泻的可能性，即野生型 EGFR 抑制的典型 AE ，随着暴露的增加而增加，并且确定了 ΔQTcF 和奥希替尼浓度之间的线性关系。与替代治疗相比，批准的 80 mg 剂量的皮疹和腹泻效应被认为是有限的并且预测的 ΔQTcF 效应的量化为处方者提供了有价值的信息。

　　本文介绍的综合药理学方法能够对使用奥希替尼 (AZD9291) 治疗 EGFR T790 M 突变阳性 NSCLC 患者进行最佳知情的利益-风险评估。使用奥希替尼观察到一个大的治疗窗，在所有研究剂量下都有明显的临床活性，并且没有定义最大耐受剂量。虽然确定了影响奥希替尼 PK 的协变量，但预计没有一个变量会使暴露增加 > 2 倍（大于 160 mg 剂量）或降低至 50% 以下（低于 40 mg 剂量），因此没有发现需要调整剂量的协变量。这些分析支持这样的结论，即每日一次80毫克的剂量，即在美国、欧盟和日本批准的剂量，提供了一个积极的收益-风险概况，最大限度地提高临床活动，同时最大限度地减少不同人群的协变量之间的不良反应概率。

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