尼达尼布/维加特临床试验可能出现的不良事件以及相关讨论

　　尼达尼布（维加特）组和安慰剂组发生任何不良事件和任何严重不良事件的患者百分比相似。尼达尼布组发生导致指定干预措施终止的不良事件的患者百分比高于安慰剂组（16.0% vs. 8.7%）。最常见的不良事件是腹泻，尼达尼布组 75.7% 的患者和安慰剂组 31.6% 的患者报告了腹泻。在尼达尼布治疗的出现腹泻不良事件的患者中，49.5% 的事件在强度上被归类为轻度（最差），45.0% 的事件被归类为中度（最差）。据报道，尼达尼布组 4.9% 的患者和安慰剂组 0.7% 的患者丙氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平或两者均升高至正常范围上限的至少 3 倍。没有患者符合 Hy 定律的标准（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平超过正常范围上限的 3 倍，胆红素水平超过正常范围上限的 2 倍而没有可识别的原因）。在整个试验期间，尼达尼布组 10 名患者（3.5%）和安慰剂组 9 名患者（3.1%）死亡（风险比，1.16；95% CI，0.47 至 2.84）。

　　SENSCIS 试验是一项大型随机、双盲试验，涉及与系统性硬化症相关的 ILD 患者。结果显示，在患有系统性硬化症的 ILD 患者中，接受 尼达尼布的患者在 52 周内 FVC 下降率低于接受安慰剂的患者。基于缺失数据的多重插补对该终点的敏感性分析产生的 P 值范围为 0.06 至 0.10。系统性硬化症相关 ILD 病程不定，但许多患有这种疾病的患者会出现疾病进展，FVC 下降与死亡有关。尽管在我们的试验中接受安慰剂的患者的 FVC 年下降率低于在 INPULSIS 试验中接受安慰剂的特发性肺纤维化患者中观察到的下降率11（我们的试验中为 -93.3 ml，而在我们的试验中为 -223.5 ml INPULSIS 试验），与安慰剂相比，尼达尼布在降低 FVC 下降率方面的相对作用相似（分别为 44% 和 49%）。在我们的试验和 SLS-I 中，7在观察到的 FVC 基线变化占预测值的百分比方面，积极治疗和安慰剂之间的差异在相同范围内。在我们的试验中观察到的 FVC 年下降率的绝对组间差异（尼达尼布组为 41 ml）小于样本量计算中的假设。我们推测这是因为大约一半的试验人群在基线时正在接受霉酚酸酯，大约一半患有有限的皮肤系统性硬化症。这导致试验人群中安慰剂组的 FVC 下降低于基于历史数据的假设。安慰剂组的 FVC 下降以及尼达尼布的作用幅度因霉酚酸酯的使用而异。

　　SENSCIS 试验涉及广泛的与系统性硬化症相关的 ILD 患者，使得结果与大多数患有这种疾病的患者相关。然而，因为我们排除了临床上显着肺动脉高压的患者，我们的数据不能应用于此类患者。尼达尼布组 FVC 下降率较低并没有带来健康相关生活质量方面的益处。如使用改良的 Rodnan 皮肤评分评估的那样，没有观察到皮肤纤维化的治疗效果。两个试验组的改良 Rodnan 皮肤评分均有所改善，这反映了系统性硬化症患者在发病数年后皮肤纤维化的自然过程。尽管向所有研究人员提供了培训，但也应考虑改良 Rodnan 皮肤评分作为大型国际试验中的半定量终点的局限性。就患者报告的结果而言，未观察到尼达尼布的影响。因此，虽然当前试验的结果表明尼达尼布可有效降低与系统性硬化症相关的 ILD 患者的 FVC 下降，但该试验不支持尼达尼布作为整体系统性硬化症的疾病调节剂（即， 尼达尼布不解决其他器官并发症）。

　　SENSCIS 试验中尼达尼布的安全性和不良事件概况与 INPULSIS 试验中观察到的概况相似，尽管正如预期的那样，胃肠道不良事件在与系统性硬化症相关的 ILD 患者中比在特发性活性药物组和安慰剂组均出现肺纤维化。尽管尼达尼布组因不良事件终止指定干预的患者百分比高于安慰剂组，但当前试验中因不良事件终止指定干预的患者百分比低于 INPULSIS 试验11超过 80% 的患者继续接受尼达尼布治疗 52 周。鉴于血管内皮生长因子受体抑制剂对伤口愈合的潜在不利影响，我们注意到，净指溃疡负担没有组间差异。

　　总之，SENSCIS 试验的结果表明，在 1 年内，尼达尼布通过降低与系统性硬化症相关的 ILD 患者的 FVC 下降率具有有益作用。在该试验中，未观察到其他临床益处。一项不受控制的开放标签扩展研究正在进行中，并将提供有关尼达尼布治疗与系统性硬化症相关的 ILD 患者的长期数据。

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