仑伐替尼(lenvatinib)和MEK抑制剂对甲状腺间变性癌的协同作用

　　已发现仑伐替尼（lenvatinib）对放射性碘难治性甲状腺癌有效。然而，由于癌症进展和不良反应，仑伐替尼治疗的依从性很差。为了提高仑伐替尼治疗的成功率，我们建议将仑伐替尼与另一种靶点与仑伐替尼不同的药物组合。我们在临床前模型中测试了这种组合的潜力，发现它在我们的模型中是有效的。该组合也不会在我们的小鼠模型中引起显着的不利影响。因此，我们的结果表明，我们在本研究中提出的组合是一种潜在的治疗甲状腺癌的方法，该方法对放射治疗没有反应。

　　仑伐替尼，是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已被证明可以提高放射性碘难治性甲状腺癌患者的生存率。然而，由于疾病进展或显着毒性，大多数患者不会继续服用仑伐替尼。为了提高治疗成功率，我们建议将仑伐替尼与丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂联合使用。为了验证这一假设，我们在 ATC 小鼠模型中使用两种人间变性甲状腺癌 (ATC) 细胞系 8505C 和 TCO1 以及另一种 MEK 抑制剂 selumetinib (AZD6244) 在体外测试了仑伐替尼与 MEK 抑制剂 U0126 的作用.我们发现仑伐替尼与 MEK 抑制剂的组合增强了任一药物在体外和体内单药治疗的抗肿瘤作用，这些作用可能是通过AKT（蛋白激酶B）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路。此外，该组合在 ATC 小鼠模型中在体重、血液生化参数和组织病理学方面没有显着的不良影响。总之，仑伐替尼与 MEK 抑制剂的组合是 ATC 治疗的一种潜在可行的治疗方法。

　　尽管仑伐替尼改善了对 RAI 耐药的 TC 患者的 PFS 和反应率，但一些患者无法继续治疗，一些患者需要减少或中断剂量。根据这项研究，由于疾病进展或毒性，仑伐替尼组患者需要中断剂量（仑伐替尼 82.4% 对比安慰剂 18.3%）或减少剂量（仑伐替尼 67.8% 对比安慰剂 4.6%）。治疗期间发生的最常见不良反应——导致所有级别癌症或 3 级或更高级别癌症患者接受仑伐替尼治疗的剂量中断或减少——是高血压（分别为 67.8% 和 41.8%）、腹泻（ 59.4% 和 8.0%），疲劳（59.0% 和 9.2%），食欲不振（50.2% 和 5.4%），蛋白尿（31.0% 和 10.0%）。此外，亚组分析的结果表明，日本患者更有可能需要减少剂量（日本人，90%；总体而言，67.8%）。

　　为了了解仑伐替尼的剂量依赖性作用，我们使用人 ATC 细胞研究了 RAI 难治性 TC 在体外对仑伐替尼的反应。仑伐替尼以剂量依赖性方式减弱人 ATC 细胞中的 AKT 信号传导。同时，仑伐替尼没有抑制，而是激活了 MAPK 信号。相比之下，先前的一项研究表明，仑伐替尼抑制 TC 和肺癌中的 AKT 和 MAPK 信号传导 。法拉利等人测试了携带 p53、BRAF、PIK3CA 和 TERT 突变的 8303C 人类 ATC 细胞，而 Tohyama 等人使用 RO82-W-1 人类分化的甲状腺癌细胞。细胞系的差异，尤其是致癌突变的差异，可以解释我们在研究中获得的不同结果。

　　最近的一项研究揭示了联合治疗对仑伐替尼的重要性。仑伐替尼联合免疫疗法已用于晚期实体瘤，如肾上腺皮质癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。已知抗血管生成疗法可重新编程免疫抑制性肿瘤微环境并增强免疫疗法。迄今为止，只有一项仑伐替尼联合免疫疗法治疗 TC 的回顾性分析，在 12 名 ATC 患者中实现了 42% 的部分缓解率。免疫疗法与其他药物（长春瑞滨、多柔比星和紫杉醇）的协同作用已在临床前模型中得到证实。在本研究中，我们首先证明了仑伐替尼与 MEK 抑制剂组合的效力。lenvatinib 和 MEK 抑制剂的组合在体外和体内实验中显示出协同作用。索拉非尼也有类似的观察结果，已知它是 Raf、RTK、VEGFR 和 ERK 信号通路的抑制剂，可用于治疗各种癌症。索拉非尼治疗还上调了这些癌症中的 MAPK 信号，这表明存在 Raf/ERK 反馈回路。因此，索拉非尼与 MEK 抑制剂的组合已被考虑并已显示出治疗胃癌、肝细胞癌和肾细胞癌的潜力。有趣的是，仑伐替尼在体外抑制 AKT 信号传导并诱导细胞凋亡，而 MEK 抑制剂抑制 MAPK 信号传导并抑制细胞增殖。然而，lenvatinib 和 MEK 抑制剂均减弱了细胞增殖。我们的体外和体内实验结果之间的不一致可能是由其他未知的抗肿瘤机制引起的，例如体内肿瘤微环境的改变。

　　在这项研究中，我们在体外和体内测试了仑伐替尼（lenvatinib）与 MEK 抑制剂用于 ATC 治疗的组合。我们发现该组合增强了基于减少肿瘤增殖和增加细胞凋亡的抗肿瘤作用，这是通过 AKT 和 ERK 信号通路。此外，我们发现该组合没有显着的副作用。临床应用前应作进一步调查。微信扫描下方二维码了解更多：