乐卫玛/乐伐替尼治疗失败患者的二线药物候选者

　　对于乐卫玛/仑伐替尼治疗失败的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者，没有标准的后治疗。本研究旨在调查仑伐替尼后转移至治疗后的比率，并探索仑伐替尼治疗失败患者的二线药物候选者。

　　方法：

　　我们回顾性收集了 7 家机构接受仑伐替尼作为一线药物的晚期 HCC 患者的数据。

　　结果：

　　接受乐卫玛/仑伐替尼作为一线药物的 178 名患者的总生存期和无进展生存期 (PFS) 分别为 13.3 个月（95% 置信区间 [CI]，11.5-15.2）和 6.7 个月（95% CI，5.6-7.8。停用仑伐替尼的 151 名患者中有 69 名（45.7%）继续进行后治疗。从仑伐替尼到二线药物和从二线药物到三线药物的迁移率分别为41.7%和44.4%。基于多变量分析，对仑伐替尼的反应（根据改良的 RECIST 完全或部分反应）和由于放射学进展而停止仑伐替尼，以及男性与仑伐替尼后迁移至治疗后的可能性显着增加有关。另一方面，400 ng/mL 或更高的甲胎蛋白水平与仑伐替尼后迁移至治疗后的可能性显着降低相关。在接受二线全身治疗的 63 名患者中，53 名（84.2%）接受了索拉非尼治疗。索拉非尼治疗的 PFS、客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 1.8 个月（95% CI，0.6-3.0）、1.8% 和 20.8%。根据 Cox 回归风险模型，Child-Pugh B 类显着有助于缩短 PFS。仑伐替尼后接受瑞戈非尼治疗的 22 例患者的 PFS、ORR 和 DCR 分别为 3.2 个月（范围 1.5-4.9 个月）、13.6% 和 36.3%。同样，在三线（索拉非尼之后）仑伐替尼后接受瑞戈非尼治疗的 17 名患者的 PFS、ORR 和 DCR 分别为 3.8 个月（范围，1.1-6.5 个月）、17.6% 和 41.2%，

　　结论：

　　根据本研究的结果，索拉非尼可能不适合用作乐卫玛/仑伐替尼后的后治疗药物。瑞戈非尼有可能成为仑伐替尼后合适的后治疗药物。

　　本研究描述了乐卫玛/仑伐替尼治疗失败后接受索拉非尼或瑞戈非尼治疗的晚期 HCC 患者的临床结果。仑伐替尼后接受索拉非尼治疗的患者的 PFS、ORR 和 DCR 远低于当前临床实践中接受 MTA 治疗的晚期 HCC 患者的预期。另一方面，瑞戈非尼在仑伐替尼之后的有效性表明瑞戈非尼可能成为仑伐替尼之后的潜在二线药物。

　　据我们所知，这项研究是第一个报告在现实世界实践中晚期 HCC 患者乐卫玛/仑伐替尼后转移至治疗后和全身治疗的比率。根据 III 期研究（REFLECT 研究）的事后分析，32.6% 的仑伐替尼作为一线药物的患者在随访期间接受了任何抗癌药物治疗。由于该研究是在大多数国家未批准二线 MTA（如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗）时进行的，因此迁移率低于我们研究中的迁移率。据报道，在仑伐替尼治疗期间确诊放射学进展的患者中有 43.8% 有资格在仑伐替尼后接受进展后治疗。这一进展后治疗的合格率与我们在接受仑伐替尼作为一线药物的晚期 HCC 患者的实际实践中迁移至治疗后的比率相似，尽管 Hiraoka 等人排除了 Child-Pugh B 患者和在仑伐替尼给药时 ECOG-PS > 1 的患者，并包括接受过先前全身治疗的患者。我们的结果还表明，在仑伐替尼后能够继续进行后治疗的患者的肝功能优于未进行后治疗的患者。我们还发现了 4 个导致仑伐替尼后转移至治疗后的独立因素（男性、基线 AFP > 400 ng/mL、仑伐替尼应答者和放射学进展后停用仑伐替尼）。有趣的是，在仑伐替尼失败时，这 4 个因素均与肝功能恶化无关。这些结果可能表明，在仑伐替尼失败时，这 4 个独立因素以复杂的方式导致肝功能恶化。在这 4 个因素中，我们在临床实践中唯一可以改进的 1 个是减少因不良事件而停用仑伐替尼并继续使用它直到放射学进展。然而，我们只有大约一半的患者能够继续使用仑伐替尼直到放射学进展。这个比率与 Hiraoka 等人的报告中的比率相似。最近，据报道，医生处理索拉非尼不良事件的技能随着时间的推移而提高。我们的研究和 Hiraoka 等人的研究是基于日本仑伐替尼批准后立即的患者人群。随着医生从基于现实世界实践的报告中提高对仑伐替尼特征的理解，他们在管理仑伐替尼和索拉非尼不良事件方面的技能将会提高，并且继续使用仑伐替尼直到放射学进展的可能性将会增加。此外，先前治疗失败时肝功能恶化和身体状况恶化（所谓的体能状态）是阻止晚期 HCC 患者过渡到其他全身治疗的两个主要因素。对不良事件的熟练管理将导致维持肝功能和身体状态，直到仑伐替尼治疗结束。增加继续使用仑伐替尼直至放射学进展的可能性将导致晚期 HCC 患者在仑伐替尼后迁移至治疗后的比率增加。

　　我们发现，在乐卫玛/仑伐替尼后进行后治疗的患者比接受姑息治疗的患者预后更好。REFLECT 试验的分析表明，接受仑伐替尼后治疗的患者的 OS 为 20.8 个月。此外，接受任何后续抗癌药物的仑伐替尼反应者的中位 OS 为 25.7 个月。我们的研究发现，与无反应者相比，仑伐替尼反应者在仑伐替尼治疗失败后迁移至治疗后的可能性显着提高。REFLECT 试验的结果和我们的研究表明，对于被认为具有良好预后的仑伐替尼应答者，迁移到适当的全身后治疗可以延长生存期。为了最大限度地发挥仑伐替尼在晚期 HCC 患者中的潜力，我们应该在仑伐替尼失败后加快开发治疗方案。

　　总之，根据本研究的结果，索拉非尼可能不适合用作乐卫玛/仑伐替尼后的后治疗药物。瑞戈非尼有可能成为仑伐替尼后合适的后治疗药物。需要进一步的临床试验来研究晚期 HCC 患者从仑伐替尼到瑞戈非尼的序贯治疗。另外两种 MTA，雷莫芦单抗和卡博替尼，也应作为仑伐替尼后的治疗后药物进行测试。微信扫描下方二维码了解更多：