艾曲波帕eltrombopag联合IST在一线的治疗情况

　　下一步的开发步骤是将艾曲波帕（eltrombopag）与 SAA （严重再生障碍性贫血）中最活跃的 IST（初始免疫抑制治疗）方案、马 ATG/CsA，用于不适合预先进行造血干细胞移植 (HSCT) 的患者（缺乏供体、高龄、合并症和/或患者偏好） .这种结合 2 种免疫抑制剂和骨髓刺激剂的 3 种药物方案是由美国国立卫生研究院 (NIH) 开发的，旨在研究其在安全性方面的可行性，并解决单独使用马 ATG/CsA 的局限性。即 60% 到 70% 的“上限”响应率，只有少数是完整的（历史上约为 10%）；复发率（约 1/3 的反应者）；和克隆进化 (~15%) 长期。因此，选择 30% 或更高的 6 个月完全缓解作为主要终点，因为它与更好的生存期和更少的晚期事件相关。考虑到试点试验的最佳剂量，选择 150 mg 的起始剂量与 IST 联合使用总共 6 个月。肝酶异常在马 ATG/CsA 中很常见，这是在 10% 的患者中观察到的艾曲波帕毒性之一。因此，在 IST 后 2 周开始使用艾曲波帕，直到最初的 30 名患者队列（队列 1）的肝酶正常化或接近正常化。在该组中，总体血液学缓解率为 80%，其中 33% 为完全缓解。在随后的 31 名患者队列中，艾曲波帕也在第 14 天开始使用，考虑到长期使用该药物会导致克隆进化，持续时间缩短为 3 个月。在该队列 2 中，6 个月时的总体缓解率为 87%，完成率为 26%。完全缓解的小幅下降和 3 至 6 个月之间的部分缓解导致随后的 31 名患者队列恢复了 6 个月的疗程。在这个组中，鉴于基于前 2 个队列的经验，艾曲波帕与 IST 一起在第 1 天开始使用，因为减轻了对组合增加肝毒性的担忧。在该组中，总体血液学缓解率为 95%，6 个月时完全缓解率为 58%。

　　最新队列 3 的结果表明，与队列 1 和队列 2 相比，历史完全缓解率增加了近 6 倍（约 10%），完全缓解率几乎翻了一番。在第 1 天同时开始所有药物似乎是最优的。在这项跨所有队列的研究中，血细胞计数恢复更快，输血负担和住院次数减少，生活质量有所提高。总体血液学缓解率为 95%，6 个月时完全缓解率为 58%。最新队列 3 的结果表明，与队列 1 和队列 2 相比，历史完全缓解率增加了近 6 倍（约 10%），完全缓解率几乎翻了一番。在第 1 天同时开始所有药物似乎是最优的。在这项跨所有队列的研究中，血细胞计数恢复更快，输血负担和住院次数减少，生活质量有所提高。总体血液学缓解率为 95%，6 个月时完全缓解率为 58%。最新队列 3 的结果表明，与队列 1 和队列 2 相比，历史完全缓解率增加了近 6 倍（约 10%），完全缓解率几乎翻了一番。在第 1 天同时开始所有药物似乎是最优的。在这项跨所有队列的研究中，血细胞计数恢复更快，输血负担和住院次数减少，生活质量有所提高。在第 1 天同时开始所有药物似乎是最佳的。在这项跨所有队列的研究中，血细胞计数恢复更快，输血负担和住院次数减少，生活质量有所提高。在第 1 天同时开始所有药物似乎是最佳的。在这项跨所有队列的研究中，血细胞计数恢复更快，输血负担和住院次数减少，生活质量有所提高。辅助实验室分析显示，与基线样本相比，治疗后体外骨髓祖细胞有所增加，表明恢复到功能更正常的骨髓。所有队列（n = 92）在 6 个月时的总体血液学缓解率为 87%，其中 39% 为完全缓解，达到了方案的主要终点，即 6 个月时完全缓解率为 30% 或更高。

　　前期的 3 种药物治疗方案研究报告了复发和克隆进化的长期事件；然而，随访时间相对较短（中位数为 18 个月）。在队列 1 和部分队列 2 中，CsA 在 6 个月时停用；这导致 54% 的复发率，高于历史上单独使用 IST 观察到的复发率。因此，该方案在队列 2 的后半部分进行了修订，以允许在 6 个月（总共 2 年）后继续使用固定的低剂量 CsA（2 mg/kg），从而降低复发率到 15% 左右。2 mg/kg 的剂量是根据之前的经验选择的，该剂量与降低复发率有关。迄今为止，克隆进化率的 2 年累积发生率约为 8%，这与 IST 没有艾曲波帕的历史数据 8% 相比具有优势。值得注意的是，大多数细胞遗传学异常是在前 6 个月（7 个月中的 5 个月）早期检测到的，例如在艾曲波帕治疗难治性 SAA 的初步试验研究中观察到的。在某些情况下，核型异常与计数不良或骨髓发育不良无关，有时是暂时的。治疗前对骨髓细胞的辅助分子分析与血液学反应或克隆进化风险无关。这一观察结果与之前的报告一致，其中预处理突变状态并非普遍与结果相关。中位随访 18 个月后，所有队列的总生存率为 97%（95% 置信区间，94-100），干细胞移植数据截尾时的总生存率为 99%（95% 置信区间，97-100） 。

　　尽管仍有一些问题，但艾曲波帕与马 ATG/CsA 联合使用的结果非常令人鼓舞。首先，3 种药物方案的反应持久性（无复发和克隆进化）将具有重要意义，并将通过长期随访来确定。预计到 2018 年，原始 NIH 研究中约 150 名接受 3 种药物方案治疗的患者将正式展示这些结果，这将更好地确定该方案的活性和安全性。相反，鉴于该组中单独使用 IST 的总体和完全缓解率已经更高，并且原始报告中包含的儿童数量很少，因此 3 药方案在儿科中的作用尚不清楚。因此，NIH 试验的儿科子集分析和专门的儿童研究对于确定其在该患者群体中的作用非常重要。其次，CsA 超过 2 年的持续时间尚未确定。目前在 NIH 试验中，CsA 的给药时间长达 2 年）。第三，在单独的前瞻性队列中确认这些结果将进一步加强证据，并允许将这些新方案纳入常规临床实践。欧洲血液和骨髓移植组织 (EBMT) 正在进行一项前瞻性、随机、多中心试验，比较马 ATG/CsA 与艾曲波帕的情况，这将单独提供关于马 ATG/CsA 的重要验证和比较数据。值得注意的是，在 RACE 研究中，艾曲波帕在 IST 后第 14 天开始，这是基于美国 NIH 经验的初始队列。鉴于在第 1 天（NIH 研究的第 3 组）同时使用所有 3 种药物时，完全反应者的显着增加，欧洲数据可能无法重现美国试验中看到的最佳结果。尽管如此，预计 RACE 研究的初步结果将在未来 1 至 2 年内获得，因为预计 200 名患者的研究将在 2018 年底完成。重要的是，该试验鉴于其直接比较设计，将更明确地定义含艾曲波帕和不含艾曲波帕的 IST 方案作为 SAA 初始治疗之间的克隆进化风险。更多详情可咨询下方微信。