乐伐替尼(lenvatinib)加依维莫司用于肾癌的二线治疗

　　在缺乏提供直接疗效结果的临床试验的情况下，本研究比较了不同的间接治疗比较 (ITC) 方法，以及它们对乐伐替尼 (lenvatinib) 加依维莫司 (EVE) 联合治疗与其他二线治疗相比各自对疗效估计的影响用于晚期/转移性肾细胞癌 (a/mRCC)。

　　方法

　　ITC 的布赫方法单独使用 EVE 作为通用比较器，将乐伐替尼+ EVE 与卡博替尼 (CAB)、纳武单抗 (NIV)、安慰剂 (PBO) 和阿西替尼 (AXI) 进行比较。总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的风险比 (HR) 估计了在不同 ITC 中应用三个版本的乐伐替尼+EVE 试验数据的影响。最后，为了克服可交换性偏差和对比例风险假设的潜在违反，进行了使用分数多项式的网络元分析。

　　结果

　　Bucher ITC 证明乐伐替尼 (lenvatinib) + EVE 在 PFS 方面优于 EVE，间接优于 NIV、AXI 和 PBO，与 CAB 没有差异。对于OS，应用原始HOPE 205数据，乐伐替尼 + EVE优于EVE并间接优于PBO。使用欧洲药品管理局的数据，乐伐替尼 (lenvatinib) + EVE 在 OS 方面直接优于 EVE。PFS 和 OS 的分数多项式 HR 与 Bucher 估计值基本重叠，表明乐伐替尼+EVE 优于单独的 EVE、NIV 和 CAB。然而，由于 HR 的可信区间超过 1.0，因此没有统计学上的显着结果。

　　结论

　　比较三个 Bucher ITC，乐伐替尼 + EVE 在间接与 NIV、AXI 和 PBO 相比时表现出优越的 PFS，并且对 OS 的结果好坏参半。虽然 PFS 和 OS 的分数多项式建模未能发现乐伐替尼 + EVE 功效的统计学显着差异，但总体 HR 趋势具有可比性。

　　当应用源自 HOPE 205 试验的三个不同数据集时，三个 Bucher ITC 的总结比较了乐伐替尼 + EVE 与其他二线 a/mRCC 疗法的疗效。此外，将结果与放宽比例风险假设的贝叶斯 NMA 进行了比较。基于三个布赫 ITC，对于 PFS，乐伐替尼 (lenvatinib) + EVE 组合直接优于 EVE，间接优于 NIV、AXI 和 PBO。对于 OS，乐伐替尼 (lenvatinib) + EVE 与 NIV、CAB 或 AXI 以及比较 EVE 和比较 PBO 的混合结果之间没有统计学上的显着差异。分数多项式 NMA 产生了可比较的 HR 估计值，乐伐替尼 (lenvatinib) +EVE 优于 EVE、CAB 和 NIV，PFS 为两个月，OS 为 2 (EVE) 至 8 (CAB) 个月。然而，随着时间的添加模型参数，

　　应 FDA 和 EMA 的要求，最初的 2014 年 7 月 HOPE 205（Motzer 2015）研究产生了三个独立的数据集。当前的分析发现 ITC 的估计值受到应用 HOPE 205 试验数据版本的轻微影响。与 EMA INV 评估（未提供 EMA INV 结果）相比，FDA 要求的事后 IRR 估计导致更高的风险比。然而，发现 IRR 得出的估计与来自 HOPE 205 原始数据的初始 INV 得出的估计互补。同样，Amit 等人的荟萃分析。艾尔 (2011)和 FDA 2012 年关于 PFS 估计的 INV 与 IRR 的回顾性研究报告了两种方法之间的高度相关性。尽管这两种方法在患者水平上可能存在差异，但监管机构根据总体人口趋势批准乐伐替尼 + EVE 组合。

　　基于病例报告表分层数据的 PFS 和 OS EMA 计算与 HOPE 205 协议（HOPE 试验；Eisai SAP E7080-G000-205）一致。独一无二的是，FDA 对电子随机化系统中记录的数据进行了分层。然而，Muehlhausen 等人在 2015 年的荟萃分析中证明了 PRO 的电子和纸质管理之间的可比性。尽管与原始 HOPE-205 结果和 EMA 得出的结果相比，FDA 得出的结果具有较低的 PFS 点估计值和较高的 OS 点估计值，但三组结果的统计趋势总体上是一致的。

　　使用分数多项式方法，HR 趋势反映了 Bucher 导出的结果。然而，放宽比例风险假设允许 HR 随时间变化，并且模型参数的增加导致功效降低。此外，与简化网络中的其余试验相比，HOPE 205 试验中的事件数量较少，因此可能没有足够的数据来稳健地拟合四种治疗方法中的一组曲线。未来的分析可以扩展分数多项式建模，以允许每个处理有不同的家庭。

　　由于 OS 违反比例假设的证据不强，在二线 a/mRCC 中将乐伐替尼 (lenvatinib) + EVE 与其他疗法进行比较时，Bucher ITC 和贝叶斯分数多项式 HR 趋势相似。然而，两种间接方法学方法的潜在偏差来源和增加的标准误差最终有助于扩大置信度和可信区间。对于 PFS，Bucher 分析发现 HR 证明乐伐替尼 + EVE 优于 AXI、NIV 和 PBO，以及所有版本的 HOPE 205 试验数据。对于这两种方法，关于乐伐替尼 + EVE 对 OS 优势的结论受到试验规模和事件数量较小的挑战。因此，分数多项式方法在比较效应中发现了数值显着性而非统计显着性。微信扫描下方二维码了解更多：