他拉唑帕尼(talazoparib)能否单独给予早期乳腺癌患者

　　本研究旨在确定在新辅助化疗前将乳腺癌患者纳入单药靶向治疗试验的可行性。具体而言，我们在携带有害 BRCA 突变 (BRCA+) 的患者中评估了他拉唑帕尼（talazoparib）。具有种系 BRCA 突变和≥1 cm、HER2 阴性原发肿瘤的患者符合条件。研究参与者接受了治疗前活检、2 个月的他拉唑帕尼（talazoparib）、研究外核心活检、蒽环类药物和基于紫杉烷的化疗 ± 卡铂，然后进行了手术。在治疗 1 个月和 2 个月时，通过超声确定肿瘤大小的体积变化。成功被定义为 20 名患者在 2 年内累积并且 <33% 经历了 4 级毒性。该研究在 13 名患者（BRCA1 + n = 10；BRCA2 + n = 3) 在 8 个月内累积，没有 4 级毒性，只有一名患者由于 3 级中性粒细胞减少症需要减少剂量。中位年龄为 40 岁（范围 25-55），临床分期包括 I（n = 2）、II（n = 9）和 III（n = 2）。大多数肿瘤（n = 9) 是激素受体阴性的，其中之一是化生的。使用他拉唑帕利 2 个月后，所有患者的肿瘤体积均减少；中位数为 88%（范围 30-98%）。常见的毒性是中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、头晕和疲劳。单药靶向治疗试验在 BRCA+ 患者中是可行的。鉴于快速的累积率、显着的反应和有利的毒性特征，可行性研究被修改为 II 期研究，以确定单药他拉唑帕尼 4-6 个月后的病理完全反应率。

　　在这项试点试验中，我们试图评估在开始标准护理化疗和根治性手术之前的 2 个月窗口内使用单药 PARP 抑制剂他拉唑帕尼。最初，该试验设计为 20 名患者的试点，目的是确定未来的新辅助试验是否可行且毒性可接受。然而，在 13 名患者完成 2 个月的 talazoparib 治疗后，出现了显着的临床反应和极好的治疗耐受性。该试验在大约 8 个月内招募了 13 名患者。使用他拉唑帕尼 2 个月后，中位肿瘤体积减小了 88%（范围 30-98%），并且没有观察到 4 级毒性。所有患者都能够在他拉唑帕利后及时接受标准护理的第三代化疗方案。由于反应和有利的毒性特征，

　　除了评估他拉唑帕尼（talazoparib）2 个月后的临床反应外，还评估了后续化疗和手术后的病理反应。RCB 是一个连续指标，结合了原发肿瘤（大小和细胞结构）和淋巴结转移（数量和大小）的病理测量值，是远处无复发生存率的独立预测因子。在 TNBC 中，微小残留病 (RCB-I) 患者的预后与 TNBC 患者经历 pCR (RCB-0) 的患者相同。另一方面，广泛残留病灶（RCB-III）的患者预后较差。在这项可行性研究中，所有 TNBC 患者在手术时都具有 RCB-0 或 -I，包括化生性乳腺癌患者——一种已知对 NAC 反应有限的亚型。所有三名 RCB-II 患者都患有激素受体阳性疾病，因此，不太可能对 NAC 产生完全的病理反应，并且正在接受辅助内分泌治疗。在手术时没有发现患有 RCB-III 疾病的患者。

　　Candelaria 等人。表明在治疗中期通过超声测量肿瘤体积与 RCB 具有良好的相关性，特别是在 TNBC 和 HR + /HER2- 肿瘤中。此外，作为超声评估的一部分，为未来的相关科学进行了活检，通过超声更容易和直接可视化。在大型新辅助试验期间，乳房超声也被用于评估治疗过程中的反应。然而，重要的是要注意，通过检查和超声在临床上看到的反应程度超出了我们在这种情况下对单一药物的预期，并且我们没有对单一药物靶向治疗的历史控制。这导致试验的这一部分停止并转移到下一个试验，在那里我们将能够更准确地评估 4-6 个月单药他拉唑帕尼的病理反应。

　　由于所有 13 名患者都有反应，其中许多是广泛的，因此该可行性试验验证了将具有配对生物标志物的有效药物（在本例中为已知的BRCA致病性变异）快速进入早期乳腺癌临床试验的策略。随着我们继续探索新的药物并增加基于蒽环类和紫杉烷类化学疗法的护理标准，已经有了一些渐进的改进，但通常以额外的毒性为代价。除了研究向化疗主干添加疗法外，还需要研究减少疗法和潜在地使患者免受毒性影响，同时仍提供治愈性疗法。

　　鉴于此窗口试验的结果，已启动扩展队列。此次扩展计划使 20 名患者在确定性局部治疗之前接受至少 4 至 6 个月的单药他拉唑帕尼（talazoparib）治疗。在使用 talazoparib 期间，基线相关研究和每 2 个月的超声检查将继续进行。如果确定进展，将获得额外的活组织检查以评估耐药机制。由于患者在接受 talazoparib 治疗后会立即接受手术，因此这种扩展将提供新辅助 talazoparib 的病理评估。

　　结论

　　在已知BRCA1 或 2 有害致病变异的患者中，在 NAC 之前给予他拉唑帕尼（talazoparib）2 个月，没有显着毒性或无法安全使用 NAC。所有 13 名患者都对新辅助治疗 talazoparib 有临床反应，证明新辅助扩展试验是合理的。微信扫描下方二维码了解更多：