曲美替尼(trametinib)能延迟隐匿性胰腺癌的生长

　　大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者在切除术加辅助吉西他滨 (Gem) 后 5 年内死于隐匿性转移瘤。我们假设用 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）抑制 KRAS 通路将抑制临床前模型中隐匿性肝转移的生长。

　　方法：

　　从两名 PDAC 患者（肿瘤 608、366）采集的肝转移瘤原位植入小鼠体内。肿瘤细胞系被衍生并用编码荧光素酶的慢病毒转导，并注射到小鼠的脾脏中，产生微小的肝转移。通过生物发光成像测量肝转移瘤的生长动力学，并确定了进展时间 (TTP)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　结果：

　　Trametinib (0.3 mg/kg BID) 与对照相比显着延长 OS（肿瘤 608：114 天与 43 天，p< 0.001；肿瘤 366：未达到与 167 天，p= 0.0488）。体内靶标验证表明曲美替尼显着降低了磷酸化 ERK 和 ERK 响应基因DUSP6 的表达。在一项随机的临床前试验中，小鼠被随机分配到：（1）对照，（2）佐剂 Gem（100 mg/kg IP，Q3 天）× 7 天，然后是监测，或 (3) 佐剂 Gem，然后是曲美替尼。序贯 Gem-trametinib 显着降低了转移性细胞的生长并增加了 TTP 和 PFS。

　　结论：

　　用曲美替尼（trametinib）治疗携带微转移的小鼠通过有效抑制 KRAS-MEK-ERK 信号显着延迟肿瘤生长。在一项随机、临床前、鼠类试验中，序贯 Gem 辅助治疗后使用曲美替尼可抑制肝脏中隐匿性转移性细胞的生长，与单独使用 Gem 辅助治疗相比，PFS 增加。正在计划对切除的 PDAC 患者进行序贯 Gem-trametinib 的辅助试验。

　　诊断为 PDAC 的患者的预后是所有实体器官恶性肿瘤中最差的，不幸的是，目前的治疗导致手术后生存率的微薄增加。完全切除局部 PDAC 后患者存活率缺乏显着改善可归因于当前辅助治疗的有限功效。这可能部分是由于缺乏有效的、可重复的转移性 PDAC 的临床前模型，而这些模型对于促进治疗发展是必要的。我们开发了一种可重复的源自患者的异种移植模型，该模型概括了转移性 PDAC 到肝脏的许多步骤，并且该模型已在内部得到广泛验证（数据未显示）。使用的源自患者的细胞系来自未经治疗的患者（例如未接受药物治疗），并且在体外和体内对吉西他滨敏感。

　　这种临床前模型的局限性在于裸鼠缺乏 T 细胞，因此无法评估这些细胞对肿瘤生长和对 MEK 抑制反应的任何贡献。然而，裸鼠确实具有完整的先天免疫（成纤维细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）。与任何临床前模型一样，该模型的另一个限制是难以将药物剂量和调度从人类转化为小鼠。在这些研究中，我们使用了以前公布的药物剂量和时间表。

　　RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联已被证明是包含激活RAF或RAS突变的癌症（如 PDAC）的发展和增殖不可或缺的一部分。通过 BRAF 抑制剂抑制这种生长和分化途径显着改善了黑色素瘤患者的预后，临床试验证明了 BRAF 抑制剂加 MEK 抑制剂联合治疗的疗效。最近，一项针对既往未治疗、放射学可检测（非隐匿性）转移性 PDAC 患者同时进行吉西他滨加曲美替尼的 II 期试验，并未转化为任何显着的生存改善。我们使用源自患者的肿瘤的晚期 PDAC（不可切除的原发肿瘤和肉眼可见的转移性疾病）的临床前模型证实了该 II 期试验的结果，表明同时使用曲美替尼（trametinib）加吉西他滨对晚期 PDAC 无效（数据未显示）。相比之下，这里描述的研究表明肝脏中的微转移 PDAC 细胞容易受到 RAS 通路信号抑制。Trametinib 治疗显着延迟了转移性细胞生长的时间，这导致存活率显着增加。顺序，而不是同时，由于这些药物的竞争作用机制，吉西他滨和曲美替尼的治疗可能在患者中表现出优势——吉西他滨是一种靶向分裂癌细胞的核苷类似物，类似地，曲美替尼已被证明可诱导细胞周期停滞，从而抑制细胞分裂。从这项工作中产生的存档肿瘤组织将允许未来研究曲美替尼对 MEK 抑制的抗性机制。这可能会导致采用 MEK 抑制 PDAC 的新型联合疗法。

　　正在计划进行一项随机 II 期临床试验，以评估辅助序贯吉西他滨继以曲美替尼（trametinib）治疗已切除 PDAC 的疗效和耐受性。在对病理证实的 PDAC 患者进行手术切除后，将随机接受吉西他滨辅助治疗，然后是安慰剂对比吉西他滨，然后是曲美替尼。每 3 个月将通过 CT 监测患者的疾病进展情况。研究的主要终点是 DFS，次要终点是 OS。胰腺切除标本的相关研究将包括KRAS状态和 ERK 和磷酸化 ERK 的染色。

　　在临床前模型中，我们已经证明 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）可有效增加肝脏中隐匿患者来源 PDAC 小鼠的 TTP 和存活率。此外，在 PDAC 肝转移的临床前试验中，我们证明了辅助吉西他滨继以曲美替尼的序贯治疗优于单独的吉西他滨。这些有希望的临床前结果支持在标准治疗吉西他滨后对已切除 PDAC 的患者进行 MEK 抑制剂临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：