来那替尼/奈拉替尼的临床受益率

　　基于有希望的临床数据，我们进行了一项单臂 II 期试验，以评估来那替尼/奈拉替尼的临床受益率 (CBR)，定义为完全/部分缓解 (CR/PR) 或疾病稳定 (SD) ≥24 周，在HER2 中mut 非扩增转移性乳腺癌 (MBC)。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、毒性和循环肿瘤 DNA (ctDNA)HER2突变检测。

　　实验设计：

　　HER2突变阳性的肿瘤组织需要符合资格。来那替尼与预防性洛哌丁胺一起每天给药 240 mg。对 54 名患者（14 名肿瘤HER2mut阳性和 40 名阴性）进行了 ctDNA 测序。

　　结果：

　　381 个肿瘤中的 9 个 (2.4%) 被测序为中心携带HER2mut（小叶 7.8% 与导管 1.6%；P= 0.026）。在当地发现了另外 13 个HER2突变病例。这 22例HER2mut病例中有21例是雌激素受体阳性。16例[年龄中位数58（31-74）岁和三个之前转移性方案]接收来那替尼。CBR 为 31% [90% 置信区间 (CI), 13%–55%]，包括 1 例 CR、1 例 PR 和 3 例 SD ≥ 24 周。中位 PFS 为 16（90% CI，8-31）周。腹泻（2 级，44%；3 级，25%）是最常见的不良事件。基线 ctDNA 测序鉴定了相同的HER2mut在 14 个肿瘤阳性病例中的 11 个中（敏感性，79%；90% CI，53%–94%）并正确分配了 32 个提供信息的阴性病例中的 32 个（特异性，100%；90% CI，91%–100%）。此外，ctDNAHER2mut变异等位基因频率在第 4 周时在 11 个配对样本中的 9 个中下降，然后随着进展而增加。

　　结论：

　　来那替尼/奈拉替尼在HER2mut 非扩增 MBC 中具有活性。ctDNA 测序提供了一种非侵入性策略来识别HER2突变癌症患者以参与临床试验。

　　HER2靶向药物具有显着改进的结果对于患者的HER2阳性乳腺癌。在这项 II 期研究中，单药来那替尼是一种不可逆的泛 HER 抑制剂，在经过大量预处理的HER2突变非扩增 MBC患者群体中，CBR 为 31%（90% CI，13%–55%）。来那替尼耐受性良好，3 级腹泻持续时间有限（中位数 = 1.5 天），只有一名患者因 AE 停止治疗。HER2 激活突变在原发性乳腺癌中的总体发生率约为 2% 至 3%，在小叶癌中的发生率大约高出三倍。因此，美国每年约有 5,000 至 7,500新发乳腺癌在诊断时可能具有HER2突变。MBC中HER2突变的总体患病率只能估计，但在美国，根据 30% 的复发风险和 3 年的中位生存期，目前至少有 200,000 名患者可能患有晚期疾病。根据 2% 至 3% 的发生率，4,000 至 6,000 名患者患有 HER2 突变转移性肿瘤。如果HER2突变筛查广泛可用，这种流行率足以进行随机试验以建立护理标准。

　　这项研究证明了通过多机构协作努力针对罕见乳腺癌患者群体的可行性。大规模筛查工作的物流是主要挑战，受到大约三分之一患者肿瘤组织不足的阻碍。基于 ctDNA 的HER2测序为临床试验环境中推荐的侵入性方法提供了一种非侵入性、高度特异性和足够敏感的替代方法，以帮助识别患者。

　　这项研究是概念证明，样本量很小。然而，调查达到了预定的主要终点，并提供了强有力的证据表明HER2突变是一个有效的治疗目标。尽管有几个关于HER2突变、未扩增的 MBC患者对 HER2 靶向药物有反应的单一病例报告，但这是解决这个问题的正式研究的第一份报告。尽管 31% (90% CI, 13%–55%) 的 CBR 是适度的，但对于在转移性环境中接受中位数为 3（范围，2–10）个先前治疗方案的大量预处理患者群体而言，这是显着的。例如，单药 palbociclib 显示总体 CBR 为 19%，HR+ 为29%HER2-子集，在 Rb+ 晚期乳腺癌患者中，这些患者已经通过至少两个先前的激素治疗线取得进展。

　　总之，我们的数据表明来那替尼/奈拉替尼对HER2突变的非扩增型乳腺癌的疗效，并为基于 ctDNA 的大规模筛查计划确定足够数量的HER2突变型乳腺癌患者以建立新的护理标准提供了依据.尽管ctDNA 中的HER2突变 VAF产生了明确的初始分子反应，但在许多情况下，获得性耐药的普遍且相当快速的发展表明下一步是合理的联合治疗。基于 ER 和 HER2 靶向药物在 HER2 扩增疾病中的成功结合，ER 阳性和HER2激活突变之间的强关联需要双重靶向 ER 和 HER2 通路。因此，该 II 期试验已被修改，以研究氟维司群和来那替尼/奈拉替尼在随后患有 ER 阳性HER2突变的非扩增型乳腺癌患者中的组合，并允许将 ctDNA 确定HER2突变状态作为资格标准。

　　微信扫描下方二维码了解更多：