米哚妥林(midostaurin)在ABCB1过表达的癌细胞中增强了细胞凋亡

　　与癌细胞中 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的过度表达相关的多药耐药 (MDR) 的发生仍然是成功癌症化疗的重大障碍。因此，发现能够抑制药物外排功能或 ABCB1 表达并使耐多药癌细胞对抗癌药物重新敏感的调节剂具有重要的临床意义。遗憾的是，由于与药物相互作用和患者毒性相关的潜在不良事件，研究人员一直在努力开发一种临床上适用于提高化疗效果的 ABCB1 合成抑制剂。或者，通过批准药物的药物重新定位，我们发现 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂米哚妥林（midostaurin）阻断了 ABCB1 的药物转运功能，并使过度表达 ABCB1 的多药耐药癌细胞对常规化疗药物重新敏感。

　　我们的研究结果得到了结果的进一步支持，该结果表明，midostaurin 在 ABCB1 过表达的癌细胞中增强了药物诱导的细胞凋亡，并抑制了 ABCB1 的 ATPase 活性。考虑到米哚妥林是临床批准的抗癌剂，我们的研究结果揭示了米哚妥林的额外作用，并且耐多药肿瘤患者可能受益于米哚妥林与标准化疗的联合治疗，这应该进一步研究。

　　由 ABCB1 过度表达引起的多药耐药性仍然是许多实体瘤和血癌治疗中的重大挑战。更具体地说，研究表明，具有 FLT3 内部串联重复的 ABCB1 或 ABCG2 的过度表达与 AML 对化疗的不良反应有关。此外，据报道 FLT3 抑制剂 ponatinib、quizartinib 和 crenolanib 直接与 ABCB1 和/或 ABCG2 相互作用。森等人证明 ponatinib 抑制 ABCB1 和 ABCG2 介导的药物转运，并与 ABCB1 和 ABCG2 的底物药物产生协同细胞毒性。同样，Bhullar 等人表明，quizartinib 可增强 ABCB1 和 ABCG2 底物的吸收，并使 ABCG2 过表达的癌细胞对浓度低于 1 μM 的抗癌剂重新敏感。相比之下，马蒂亚斯等人发现 crenolanib 是 ABCB1 的底物，但不影响 ABCB1 介导的药物转运或 ABCB1 的蛋白质表达。这些结果促使我们检查midostaurin 与MDR 相关的ABC 蛋白ABCB1、ABCC1 和ABCG2 的潜在相互作用。

　　导致 FLT3 组成性激活的突变与大约 30% 的 AML 患者的癌症进展和不良预后有关。Midostaurin 对 FLT3 酪氨酸激酶和驱动晚期系统性肥大细胞增多症的 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式非常有效。米哚妥林（midostaurin）在体外直接抑制 FLT3 激酶活性，IC50值约为 500 nM，并发现在 100 nM 时对小鼠造血 Ba/F3 细胞无毒。临床研究表明，实体瘤患者的稳态米哚妥林血浆浓度达到 0.2-0.7 μmol/L，是 IC 的 20-70 倍50个在细胞系的研究值，而100-200毫克可以安全地施用一个每日剂量的组合与其它化疗剂。在本研究中，我们发现米哚妥林（midostaurin）在临床相关的纳摩尔浓度下使过表达ABCB1 的细胞对ABCB1 的多种底物药物重新敏感。尽管其他机制也是可能的，但我们的结果表明，midostaurin 增强了药物诱导的细胞凋亡并恢复了 ABCB1 过表达癌细胞的化学敏感性，最有可能是通过直接抑制 ABCB1 的药物转运功能，而不是通过改变这种转运蛋白的蛋白质表达在癌细胞中。在 和 ABCB1 的药物结合口袋中midostaurin 的相互作用得到了计算机模拟结果的支持Midostaurin 对 ABCB1 ATPase 活性的对接分析和浓度依赖性抑制。已知抑制 ABCB1 ATPase 活性与 ABCB1 的底物结合位点存在高亲和力底物或抑制剂有关，很可能midostaurin 与 ABCB1 的底物结合位点结合并抑制结合底物药物在同一部位，从而减弱这些药物的转运。此外，我们的结果表明，相对于 ABCC1 和 ABCG2，米哚妥林对 ABCB1 具有选择性，因为米哚妥林对 ABCC1 或 ABCG2 介导的药物外排或 MDR 没有显着影响。总的来说，这些结果表明，米哚妥林是一种耐受性良好的药物，可以以达到足够血浆水平的剂量安全地给予患者，以抑制癌症增殖并在药理学相关浓度逆转 ABCB1 介导的 MDR。

　　值得一提的是，最近一项评估使用尼罗替尼作为阿霉素联合辅助治疗肉瘤患者的 I 期临床试验得出结论，阿霉素与尼罗替尼作为 ABCB1 和 ABCC1 抑制剂的联合治疗是可行的，值得进一步研究二研究。这项研究的结论支持了临床前研究的结果，表明尼罗替尼直接抑制 ABCB1 的功能，从而逆转癌细胞和肿瘤异种移植模型中 ABCB1 介导的多药耐药性。Midostaurin 与尼罗替尼相似，是一种已获批的酪氨酸激酶抑制剂，可与 ABCB1 强烈相互作用并抑制 ABCB1 的药物外排功能，并使过度表达 ABCB1 的癌细胞对常规化疗药物重新敏感。此外，对新诊断的 AML 患者给予米哚妥林的一个原因是为了避免耐药机制的发展，例如复发/难治性 AML 患者中 ABCB1 的过度表达。其他研究还表明，ABCB1 多态性可能导致接受标准化疗（如阿糖胞苷和蒽环类药物）治疗的 AML 患者的预后较差。我们的结果表明 ABCB1 的过表达不太可能在癌症患者米哚妥林耐药的发展中起主要作用，新诊断的 FLT3 突变 AML（或至少是复发/难治性 AML 的一个子集）患者可能会从治疗中受益用midostaurin联合标准化疗来克服与ABCB1过表达相关的MDR。

　　总之，我们的研究表明，除了抑制 FLT3 外，米哚妥林（midostaurin）还是一种有效的 ABCB1 选择性调节剂，可以使 MDR 癌细胞重新对无毒浓度的化疗药物敏感。尽管在联合治疗中可能会出现不利的临床反应，并且令人鼓舞的实验结果并不总是转化为临床结果，但我们的结果表明，同时使用米哚妥林可能会提高抗癌药物的治疗效果。多药耐药肿瘤，因此应在临床实践中进一步评估。微信扫描下方二维码了解更多：