米哚妥林(midostaurin)治疗急性髓系白血病

　　Fms 相关酪氨酸激酶 3(FLT3) 突变发生在大约三分之一的急性髓性白血病 (AML) 患者中，并导致不良预后。许多研究已经评估了FLT3靶向作为单一药物和联合治疗一线和复发性 AML 的方法。目前，多激酶抑制剂雷德帕斯（midostaurin）是唯一被美国FDA批准与诱导治疗联合用于一线FLT3-抑制剂的FLT3-抑制剂。在 RATIFY III 期试验中指出，基于改善的总生存期的突变 AML 设置。Midostaurin 在干细胞移植后维持的效用已显示出有希望的结果，进一步的研究仍在进行中。在这篇综述中，我们讨论了导致雷德帕斯作为靶向激酶抑制剂开始使用的研究、其在 AML 中的评估、早期临床试验和导致其最终获得美国 FDA 批准。我们的评论还讨论了有关雷德帕斯不良反应、耐药机制及其效用限制的数据。我们进一步讨论了新兴的第二代 FLT3 抑制剂，重点是 quizartinib 和 gilteritinib 以及提高 FLT3 抑制剂疗效和克服耐药机制的未来方向。

　　雷德帕斯（midostaurin）在非白血病患者的先前临床试验中相对安全的特征为启动 AML 的 II 期临床试验铺平了道路。为此，共有 20 名患有FLT3-ITD或FLT3-D835Y突变的复发性/难治性 AML 患者接受了雷德帕斯，剂量为 75 mg，每天 3 次（TID）。该药物的耐受性相对较好。最常见的毒性是胃肠道副作用，包括恶心、呕吐和腹泻。65% 的试验患者出现 1/2 级胃肠道毒性。值得注意的是，3 名患者分别在进行性白细胞增多、病因不明的肺部浸润和肺炎的情况下发生了致命的肺部事件。Midostaurin 表现出可测量的反应。具体而言，14/20 (70%) 和 6/20 (30%) 接受治疗的患者的外周血和骨髓母细胞分别减少了 50%。然而，尽管原始细胞显着减少，但没有一名患者获得 CR，尽管 1 名患者的低细胞骨髓原始细胞少于 5% 并且被记录为部分缓解。FLT3与midostaurin 作为单一药剂。与之前的研究类似，71% 的FLT3突变患者和 42% 的FLT3野生型患者在治疗时原始细胞减少。在 42% 的接受治疗的患者中观察到爆炸减少 50% 以上。然而，只有一名患者出现部分缓解，没有患者出现 CR 或 CR 且血液学恢复不完全 (CRi)，这表明雷德帕斯可能不足以作为单药治疗。随后的研究探索了雷德帕斯与其他药物的联合应用。在一项 I/II 期试验中，雷德帕斯与低甲基化剂 5-阿扎胞苷联合治疗 54 名未经治疗的复发/难治性 AML 和高危 MDS 患者的总体反应率为 26%（1/54 CR，6/ 54 CRi)、6/54 形态学无白血病状态 (MLFS) 和 1/54 部分缓解)。中位反应持续时间为 20 周，中位总生存期为 22 周，中位随访时间为 15 周（范围，1-85 周）。在之前没有接触过 FLT3 抑制剂的患者和之前没有进行过骨髓移植的患者中注意到最长的反应持续时间。

　　随着对 FLT3 抑制在 AML 中的潜在功效要求有了更深入的了解，Levis 等人证明，对雷德帕斯缺乏反应可能是由于缺乏对 FLT3 的足够抑制作用，如血浆抑制水平所示。这导致考虑在未使用FLT3抑制剂的人群中使用雷德帕斯，通过监测血浆抑制水平确保充分抑制 FLT3，并在一线环境中将雷德帕斯与其他药物联合使用，可能是在 AML 患者中使用该药物的更好方法。在一项 Ib 期研究中，在 79 名年轻成人（<60 岁）新诊断的具有突变或野生型FLT3 的AML 患者中，不同给药方案的雷德帕斯联合化疗在每天两次 50 毫克的给药方案队列（40 名患者）中证明了 80% 的 CR 率。在1和2年的OS概率分别为85％和在患者的62％的FLT3-突变AML，和78％，而在患者52％FLT3，分别-wildtype AML。有趣的是，中位OSFLT3-mutated患者是类似于的FLT3野生型患者，导致假设添加 TKI midostaurin 可能中和 FLT3 突变的不利影响并改善这些患者的结果。由于在第 1-7 天期间患者同时接受雷德帕斯和细胞毒治疗（3+ 7）。当患者在第 1 天至第 7 天单独接受 3+7 并且从第 8 天开始引入雷德帕斯时，耐受性显着提高，尤其是每天两次 50 毫克的剂量。总的来说，这些数据支持雷德帕斯联合诱导治疗对年轻FLT3患者的潜在益处-突变的 AML，是 III 期 RATIFY 试验的基础。

　　雷德帕斯（midostaurin）常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛。鉴于雷德帕斯的胃肠道副作用，建议在给药前使用预防性止吐药，如昂丹司琼、奥氮平或劳拉西泮。虽然雷德帕斯与健康个体的 QTc 延长无关，但使用雷德帕斯的 AML 患者中有 10.1% 的患者出现 QTc 延长，而安慰剂组为 5.7%。未发现与 QTc 延长相关的临床事件。建议在接受雷德帕斯治疗的 AML 患者中评估 QTc 间期，尤其是与其他延长 QTc 的药物（例如某些止吐药、喹诺酮类和唑类）同时使用，并在可能的情况下避免同时使用延长 QTc 的药物或用合适的替代品替代它们，可行时。

　　雷德帕斯（midostaurin）在肝脏中通过 CYP3A4代谢为其活性代谢物 GGP6221 和CGP52421，然后通过粪便排出体外。当与酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑同时给药时，雷德帕斯水平显着增加，而当与利福平共同给药时，该水平降低。由于大多数 AML 患者通常使用第二代抗真菌药物作为预防或治疗，因此有必要调整剂量和监测毒性。对于同时服用强效 CYP3A4 抑制剂（如泊沙康唑或伏立康唑）的患者，建议将雷德帕斯剂量减至 25 mg，每天两次。在这种情况下，一些专家可能会建议使用艾沙康唑作为首选唑类药物，因为它被认为是 CYP3A4 的中度抑制剂，并且仍然是一种非常有效的抗真菌剂。虽然这可能是一个合理的选择，但在这个主题上没有明确的共识指导方针。

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