吉非替尼(GEFITINIB)治疗晚期肺腺癌自噬核心基因变异的临床意义

　　EGFR-TKIs 对具有激活EGFR突变的晚期肺腺癌患者显示出显着的治疗益处。考虑到自噬在 EGFR-TKIs 治疗中的重要作用，我们假设自噬核心基因的遗传变异可能有助于吉非替尼（GEFITINIB）治疗晚期肺腺癌的结果。我们系统地检查了 108 名接受吉非替尼治疗的晚期肺腺癌患者中 11 个自噬核心基因的 27 个潜在功能性遗传多态性。我们发现ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880和ATG16L2rs11235604与肺腺癌患者的生存率显着相关（均P < 0.05）。之中EGFR突变患者、ATG5rs688810、ATG5rs510432、ATG7rs8154、ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880 和ATG16L2rs11235 对疾病预后有显着影响。我们还发现ATG5rs510432、ATG5rs688810、ATG10rs10036653 和ATG10rs1864182 与对吉非替尼的原发性或获得性耐药相关。ATG10rs10036653 多态性的功能分析表明ATG10与肺癌细胞中的 T 等位基因相比，等位基因可能会增加转录因子 OCT4 的结合亲和力。我们的结果表明，自噬核心遗传变异在吉非替尼治疗中显示出潜在的临床意义，尤其是在晚期肺腺癌患者中，突出了基于种系和体细胞变异检测的 EGFR-TKI 期间患者定制决策的可能性。

　　EGFR-TKIs 已被证明是治疗 NSCLC 的有希望的方法，特别是对于携带EGFR突变的肺腺癌患者。除了EGFR突变，我们和其他人还发现种系变异可能是吉非替尼（GEFITINIB）治疗的预后标志物。在这项研究中，我们系统地评估了来自 11 个自噬核心基因的 23 个 SNP 和晚期肺腺癌患者的治疗结果。自噬核心基因的多个遗传变异，即ATG5rs510532 和ATG10rs10036653，被发现与临床结果显着相关，尤其是在那些有EGFR 的患者中突变。据我们所知，我们的研究是第一个检查自噬 SNP 在EGFR突变腺癌患者中的临床意义的研究。

　　在几种人类癌症中研究了自噬核心基因的遗传变异。秦等人检查了乳腺癌易感性中 6 个自噬相关基因（ATG3、ATG5、ATG7、ATG10、ATG12和LC3）的14 个潜在功能多态性，发现ATG10rs1864182 和 rs10514231 与乳腺癌风险显着降低相关。在对来自 458 名局部前列腺癌患者的 7 个核心自噬通路基因的 40 个标记 SNP 进行基因分型后，Huang等人。观察到ATG16L1之间的关联rs78835907 和局部疾病的复发，这在更晚期的疾病中复制。怀特等人检查了三个ATG基因（ATG5、ATG10和ATG16L）中的五个 SNP，发现ATGSNP 可能与特定宿主和黑色素瘤特征（包括诊断年龄、肿瘤浸润淋巴细胞）存在差异。伯杰等人在两项 III 期随机试验中，对接受一线 FOLFIRI 和贝伐珠单抗治疗的 mCRC 患者的 8 个自噬相关基因中的 12 个 SNP 进行基因分型，发现FIP200rs1129660 变体显示出与高血压的显着关联。在头颈部鳞状细胞癌中，Fernández-Mateos等人观察到ATG10rs1864183 与患喉癌、ATG2Brs3759601 和咽癌以及ATG16L1rs2241880 和口腔癌的更高易感性之间的关联。然而，自噬核心基因的遗传变异是否会影响晚期肺腺癌患者的预后尚不清楚。

　　累积的证据表明，自噬起到从药物的抗肿瘤效果逃离了至关重要的作用。在 NSCLC 细胞中，吉非替尼治疗可诱导ATG5表达升高和自噬增加。在通过ATG5沉默抑制自噬后，吉非替尼（GEFITINIB）诱导的细胞毒性大大增强，这表明ATG5调节的自噬抑制代表了一种有前途的方法来提高EGFR-TKIs的功效。同样，佐久间等人发现ATG5 的消耗，一种自噬抑制剂，可显着降低缺氧条件下EGFR突变的肺腺癌细胞的吉非替尼耐药细胞活力。这些结果阐明了ATG5可能是影响吉非替尼治疗临床结果的关键基因。因此，潜在的功能性ATG5rs510532 遗传变异也可能是吉非替尼治疗的预后标志物，这在生物学上是合理的。

　　ATG10是一种 E2 样酶，参与自噬体形成所必需的 E2 泛素样修饰。乔等人发现 ATG10 在结直肠癌中增加并与淋巴血管浸润和淋巴结转移有关。秦等人。表明ATG10中潜在的功能多态性与中国人群患乳腺癌的风险相关。这些结果表明ATG10及其遗传多态性可能是致癌过程中的一个重要组成部分。与此一致，我们观察到ATG10rs1864182 SNP 与延长生存期和吉非替尼耐药性之间存在显着关联。

　　总之，自噬核心基因中的ATG5rs510532 和ATG10rs10036653 遗传变异与吉非替尼（GEFITINIB）治疗的晚期肺腺癌的临床结果显着相关。通过检测EGFR突变对这些遗传变异进行基因分型可能会提高对治疗结果的预测。我们的研究还强调了根据种系和体细胞变异检测的组合进行患者定制决策的可能性，尤其是在 EGFR-TKI 期间。微信扫描下方二维码了解更多：