肾功能损害对阿昔替尼/阿西替尼安全性的影响

　　阿西替尼（阿昔替尼）是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂，被批准作为晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗药物。靶向 VEGF 途径的药物可能会引起肾毒性，这可能会受到预先存在的肾功能障碍的影响。

　　客观的

　　表征阿西替尼在肾功能不全患者中的药代动力学和安全性。

　　患者和方法

　　在接受标准阿西替尼起始剂量的 207 名晚期实体瘤患者和 383 名健康志愿者的群体药代动力学模型中评估了肾功能（基线肌酐清除率 [CrCL]）对阿西替尼清除率的影响。在 3 期 AXIS 研究中接受阿西替尼的既往治疗的 RCC 患者 (n= 350)根据基线 CrCL 评估阿西替尼的安全性。

　　结果

　　在肾功能正常（≥90 毫升/分钟；n= 381）、轻度肾功能不全（60-89 毫升/分钟；n=139)、中度肾损害（30–59 ml/min；n= 64）、重度肾损害（15–29 ml/min；n= 5）和终末期肾病（<15 ml/min；n=1）。群体药代动力学模型充分预测了重度肾功能不全或终末期肾病患者的阿西替尼清除率。63% 的肾功能正常或轻度受损患者、77% 的中度受损患者和 50% 的严重受损患者报告了≥3 级不良事件 (AE)；由于 AE 导致的研究中断分别为 10%、11% 和 0%。

　　结论

　　无论基线肾功能如何，阿西替尼（阿昔替尼）的药代动力学和安全性都相似；对于已有轻度至重度肾功能不全的患者，无需调整起始剂量。

　　虽然尚未在肾功能不全的个体中对阿西替尼（阿昔替尼）进行正式的前瞻性研究，但非临床和临床数据表明，肾脏系统在阿西替尼消除中的作用可以忽略不计。此处提供的分析提供了进一步的证据，证明阿西替尼（阿昔替尼）的药代动力学和耐受性不受肾功能障碍的影响，并证实了建议，即在预先存在轻度至重度肾功能不全的患者中不需要开始调整剂量。

　　在该群体药代动力学模型的先前报告中，在正式协变量搜索期间，肾功能 (CrCL) 未被确定为阿昔替尼 CL 的重要协变量；然而，没有评估阿西替尼（阿昔替尼）在不同肾功能患者中的药代动力学。在这里，我们通过根据基线肾功能对接受阿西替尼治疗的个体进行分类并分析每组中的药物 CL 来扩展先前的分析 。在此过程中，我们确认阿西替尼的药代动力学不会因肾功能损害而改变。根据阿西替尼不会通过人体肾脏清除的观察结果，阿西替尼 CL 在重度肾功能损害个体和肾功能正常个体中的相似性并不令人惊讶。由于群体药代动力学分析中包含的重度肾功能损害个体数量很少，我们进一步表征了模型是否在小群体中充分预测了阿西替尼 CL。与低模型收缩率 (7.6 %) 一致，对整体人群中 CL 的随机效应，我们发现每个肾功能组的收缩率都很低，这表明估计的随机效应被认为具有良好的诊断价值。此外，随机效应分布显示与肾功能损害没有系统关联；具体而言，严重受损组的随机效应呈正态分布，并以零均值为中心。基于这些诊断，我们得出结论，群体药代动力学模型充分预测了重度肾功能损害个体的阿西替尼 CL。

　　在我们使用 3 期 AXIS 试验的数据对肾功能和安全性进行分析时，该试验包括一项前瞻性临床研究中最大的阿西替尼治疗患者群体，治疗相关 AE 的发生在不同肾功能组。在阿西替尼治疗前有严重肾功能损害的患者与其他肾功能组相比，血清肌酐和 CrCL 的变化与基线相似，实验室值表明这些个体的肾病恶化程度很小。值得注意的是，在 2 期研究中接受治疗的不同肾功能组中同等比例的患者每天两次服用超过 5mg 的阿昔替尼剂量，这需要至少 2 周内没有 >2 级的治疗相关 AE。这表明肾功能不全的患者对药物的耐受性与肾功能正常的患者相似。这些数据共同表明，肾功能受损患者的阿西替尼治疗与新的安全问题无关。

　　应当认识到，与VEGF途径靶向剂治疗可导致肾毒性，例如蛋白尿，和血栓性微血管病，间质性肾炎的情况下。肾损害对 VEGF 受体抑制剂舒尼替尼和索拉非尼药代动力学的影响已在 1 期研究中进行了评估。在单次 50 毫克剂量的舒尼替尼或单次 400 毫克剂量的索拉非尼后，肾功能正常和严重肾功能不全的个体的药代动力学似乎相似，表明肾功能不全的患者不需要调整这些药物的剂量。此外，先前的回顾性分析已经检查了其他被批准用于 RCC 的 VEGF 通路靶向药物对肾功能减退患者的影响。对在单一机构接受舒尼替尼、贝伐单抗、依维莫司或替西罗莫司治疗的 51 名 mRCC 患者的分析发现，肾功能不全（CrCL ≤ 60 ml/min）患者与肾功能不全患者（CrCL ≤ 60 ml/min）相比，疗效和安全性结果以及剂量调整没有显着差异肾功能正常者 (CrCL >60 ml/min) 。同样，一项回顾性研究表明，舒尼替尼治疗韩国 mRCC 和肾功能不全患者的安全性和有效性结果与 3 期临床研究中观察到的结果相似。有限的数据可用于在mRCC患者接受透析使用VEGF途径靶向药物，虽然三个小，回顾性分析表明，这些药物在这一患者群耐受。总之，这些分析表明 mRCC 患者的肾功能损害并不排除使用 VEGF 通路抑制剂。然而，由于在使用这些药物治疗后观察到肾毒性的发生，则建议用阿昔替尼，舒尼替尼，或帕唑帕尼治疗的患者对尿蛋白被监控。

　　此处报告的结果受限于分析的事后性质以及少数患有严重肾功能损害或终末期肾病的患者。在更大的患者队列中评估阿西替尼（阿昔替尼）的安全性和药代动力学将是有益的，包括那些因终末期肾病进行肾透析的患者。此外，分类的肾功能损害并未作为群体药代动力学模型中的协变量进行正式测试；然而，根据此处报告的数据，预计不会显着影响阿西替尼的药代动力学。尽管有这些限制，我们的数据表明轻度至重度肾功能不全不会影响阿西替尼的药代动力学或安全性；因此，在该患者人群中不需要调整阿西替尼的起始剂量。

　　微信扫描下方二维码了解更多：